远隔缺血预适应对动脉瘤性蛛网膜下腔出血应用的研究进展
中国脑血管病杂志,(04):-.作者：齐猛，徐跃峤，医院神经外科；神外前沿转载自医脉通网站,转载已获授权
缺血预适应（ischemicpreconditioning，IPC）由Murry等于年首先提出，指预先给予一个器官短暂、非致死性的轻度缺血处理后，器官组织会对以后致死性的缺血产生耐受。年，Przyklenk等提出了远隔器官IPC，即一个器官的短暂缺血会诱导另一个器官产生缺血适应。
近年来，动物实验及临床研究显示，远隔缺血预适应（remoteischemicpreconditioning，RIPC）对缺血性卒中具有保护作用，已成为卒中治疗中的研究热点。对于中枢神经系统而言，由于神经元对缺血极其敏感，短暂的缺血和缺氧即可造成永久性损伤。因此，在神经系统原位实施IPC风险过高，而RIPC能满足针对神经系统缺血保护的需要。
IPC在缺血性脑血管病治疗方面的应用研究较多，并且在出血性脑血管病治疗方面的研究亦已开展，如蛛网膜下腔出血（SAH）后继发性缺血性神经损伤，是影响预后的重要因素，部分动脉瘤性SAH患者出现缺血性卒中症状，甚至发生致残性的脑梗死。若能早期采用有效措施预防脑梗死的发生，可有效改善患者预后。笔者对RIPC的作用机制及近年来在SAH中的研究进展综述如下。
1.RIPC的作用机制
有研究提示，RIPC对远隔组织器官的保护作用可能通过内源性物质，如腺苷、缓激肽等的释放，引起细胞内蛋白的改变，之后通过介导细胞内新的蛋白合成及基因调控来实现。其机制包括神经传导和体液传导途径，涉及介质-受体-基因表达等多个环节。近年来，诸多基础及临床研究证实，RIPC对心脏、肺、肾脏、肝脏、肠等多个靶器官具有保护作用，亦能对缺血性脑损伤及缺血性脊髓损伤有神经保护作用，为缺血性神经损伤提供了一种有前景的治疗方式。
RIPC对神经系统缺血性损伤的保护机制可能包括下调炎性反应相关基因表达、阻断神经元凋亡通路及提高缺血半暗带血流，以及通过调节内皮细胞分泌收缩与舒张、促凝与抗凝物质的平衡，抵抗脑缺血-再灌注损伤。RIPC对脑保护的具体机制，至少涉及以下几个方面：
（1）以腺苷为介质，RIPC可增加内源性腺苷释放及腺苷受体的激活，腺苷可以增强细胞膜稳定性，减少兴奋性氨基酸释放，抑制突触去极化，从而减轻缺血性脑损害。腺苷受体拮抗剂能消除RIPC的保护作用，提示RIPC的保护机制与内源性腺苷释放增加及腺苷受体激活有关。（2）线粒体K+-ATP通道的调控也可能在RIPC诱导的脑保护中发挥作用。（3）RIPC可以减少脑梗死体积，起到有效的脑保护作用。有动物实验证实，肢体IPC能抑制大鼠脑缺血-再灌注损伤引起的海马神经元凋亡，有助于减少脑缺血损伤后迟发性神经元死亡。（4）RIPC可显著减轻脑缺血-再灌注引起的血管内皮损伤，表现为改善血管内皮依赖性舒张功能。（5）RIPC可降低过氧化反应。因脑缺血-再灌注产生大量的氧自由基，氧自由基可造成细胞膜和线粒体膜脂质过氧化，引起细胞水肿、线粒体损害和基因组的变化。RIPC能增强抗氧化剂的活性及降低过氧化反应，从而产生保护作用。（6）RIPC可减少炎性反应细胞的聚积，因缺血损伤激发了脑实质的炎性级联反应，可能进一步加重脑缺血引起的组织损伤，中性粒细胞的聚积在缺血引起的炎性反应中发挥了重要的作用。（7）RIPC具有抗凋亡作用，缺血引起的兴奋性中毒、自由基的产生、炎性反应和线粒体的破坏均引起缺血组织，特别是缺血半暗带神经元的凋亡，如RIPC能显著抑制大鼠全脑缺血引起的海马CAl区超氧化物歧化酶活性下降、丙二醛水平增加以及延迟神经元凋亡；而在RIPC前，向动物侧脑室内注射p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂———SB，RIPC的上述保护作用被阻断，提示p38丝裂原活化蛋白激酶可能参与了RIPC对脑缺血的保护。
2.RIPC在SAH中的应用研究
在缺血性脑血管病研究方面，Zhao等对重度颈动脉粥样硬化性狭窄患者在行颈动脉支架置入术前给予RIPC治疗，可通过改善机体炎性反应降低术后相关栓塞发生率，为进一步提高颈动脉支架置入术的安全性、降低远期不良事件发生率提供了新的治疗措施。对于颅内动脉粥样硬化患者，使用血压计加压行短暂重复双上肢缺血，可以改善脑灌注，减少卒中复发，90、d复发性卒中的发生率RIPC组与对照组分别为5.0%比23.3%和7.9%比26.7%（均P＜0.01）。RIPC组患者的单光子发射计算机体层摄影（SPECT）及经颅多普勒超声检测显示脑灌注状态明显好于对照组，SPECT显示90、d患者灌注的改善率分别为31.6%比6.7%（P=0.）和76.3%比53.3%（P＜0.01），TCD显示90、d狭窄动脉峰值流速的下降分别为（22.0±14.6）cm/s比（14.8±12.0）cm/s（P=0.）、（56.0±16.2）cm/s比（32.6±15.5）cm/s（P＜0.01）。同时验证了四肢对缺血耐受性较好，容易实施IPC，并且容易观察缺血程度，是RIPC最有临床应用前景的部位。
RIPC在出血性脑血管病中的研究报道尚不多，因SAH的研究起步较晚，需要深入探索。动脉瘤性SAH（aneurysmalsubarachnoidhemorrhage，aSAH）是一种临床常见的急危脑血管病，尽管只占卒中的5%，但发病年龄相对较轻（40～60岁为发病高峰），病情较其他类型卒中更加严重，是神经外科基础和临床研究的热点之一。随着影像诊断、显微神经外科手术和介入治疗技术及材料的不断进步，aSAH的病死率在过去20年内下降了近50%，并且仍在以每年0.9%的速度逐年下降。然而，存活者的神经功能缺损却未同步改善，约有2/3的患者遗留神经功能缺损。
尽管单纯解决了动脉瘤的再出血问题，但并不能彻底改善临床预后。早期脑损伤是造成SAH患者不良结局的主要原因，SAH后继发的脑血管痉挛、脑血管自动调节功能损伤、微血栓等多种因素造成的迟发性脑缺血损伤也是影响预后的重要因素。约30%的aSAH患者出现缺血性卒中症状，15%～20%的患者发生致残性脑梗死。溶血产物、炎性反应、内皮细胞损伤等各种因素均参与aSAH后的病理过程，aSAH后脑血管痉挛、早期脑损伤及迟发性脑缺血的作用越来越受到重视。而RIPC在SAH后缺血性脑损伤发生前有治疗的窗口期。有研究发现，既往存在慢性缺血性脑血管病与发生aSAH后出现脑血管痉挛的关系，显示既往存在“自然IPC”的患者造影显示脑血管痉挛发生率下降。
IPC对人确实存在保护急性缺血性脑损伤的作用。1年，美国迈阿密大学Koch等通过33例Hunt-Hess分级≤Ⅳ级患者肢体RIPC的研究，认为RIPC对aSAH是安全的。该研究早期对6例aSAH患者进行了上肢RIPC，但由于患者上肢常需要持续输液，后期改为进行下肢RIPC。在aSAH后96h内接受动脉瘤夹闭和栓塞治疗后至14d，每24～48小时进行RIPC干预，采用血压袖带加压，予以肢体mmHg压力（若患者收缩压＞mmHg，则加压为患者收缩压以上20mmHg），每次干预3个周期；对21例患者每周期肢体持续加压5min后泄气，使肢体接受5min再灌注的先导干预；对12例患者进行RIPC加强干预则持续加压7.5min（6例）和15min（6例），每次干预后对肢体进行视觉模拟疼痛评分，观察远端动脉搏动情况，检查加压肢体水肿或红肿及选择性血管超声评估深静脉血栓等神经血管并发症，在先导干预平均（7.7±2.4）次及加强干预（8.6±2.1）次的RIPC干预中，均未发现神经血管并发症。该研究中大多数患者意识清楚，耐受良好，提示RIPC安全且有良好的耐受性。
但由于该研究纳入病例数少，未对其预防缺血性脑损伤的有效性得出结论，且对RIPC干预中，每周期加压持续15min的安全性，仍需扩大样本进一步验证。该研究设计操作方法由上肢改为下肢进行RIPC，提示可根据患者静脉通路的位置，选择恰当部位进行RIPC干预。Gonzalez等报道，在aSAH后2～12d，非连续性进行3～4次RIPC干预，每次4个周期，每周期包括5min加压充气至收缩压之上30mmHg，直至多普勒超声确认远端足背动脉搏动消失，5min放气再灌注，每次干预前后min进行颅内压及经颅多普勒超声持续监测，对4例患者（3例Hunt-HessⅣ级，1例Hunt-HessⅡ级）进行RIPC治疗，显示在干预时患者颅内压可增高，与意识清楚患者疼痛和其他生命体征无关；TCD监测到RIPC干预结束后，早期大脑中动脉血流（平均流速87cm/s）较干预前（平均流速cm/s）下降（P=0.）。
提示脑血管在干预后早期扩张，颅内压增高可能是由于脑血管扩张后脑血流量增加所致，但持续时间不长，在干预后24～48h无特异性的变化趋势；微透析监测显示，每次RIPC干预后即刻与同次干预前相比，葡萄糖及乳酸水平无明显变化，乳酸/丙酮酸（L/P）比值虽差异无统计学意义，但有下降趋势；丙三醇水平有显著性下降；但在RIPC干预全部结束后与第1次干预前相比，L/P比值及丙三醇水平下降差异有统计学意义（P＜0.05）。尽管其中2例患者存在脑血管痉挛，但L/P比值及丙三醇水平下降分别可以持续到RIPC结束后26～50h和25～54h，而L/P比值和丙三醇水平可提示SAH后发生急性和迟发性缺血性神经损伤。该研究认为，RIPC可以诱导SAH患者出现短暂性脑血管舒张，同时脑保护作用可以持续25～45h。
该研究进行干预时，运用多普勒超声确认远端动脉搏动消失，提示加压需达到一定强度，单纯提高压力至一固定水平或加压直至远端动脉搏动消失的效果是否一致，尚需进一步研究。该团队还研究了RIPC干预后，监测aSAH患者凝血功能的变化情况，21例aSAH患者在出血后2～12d，每24～48小时接受1次RIPC干预（Hunt-Hess分级Ⅰ级4例，Ⅱ级4例，Ⅲ级6例，Ⅳ级4例，Ⅴ级3例），每次3～4个周期的5～10min下肢缺血（充气压力至mmHg或高于收缩压30mmHg，至超声证实的足背动脉搏动消失或触诊足背动脉搏动消失）和再灌注5min。所有患者皮下注射低分子肝素预防深静脉血栓形成（DVT），监测每次RIPC干预前后的部分凝血活酶时间（partialthromboplastintime，PTT）、凝血酶原时间（prothrombintime，PT）、国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INR）及监测出血并发症（每小时进行神经系统检查，并根据检查情况，放置或拔除脑室外引流后及转出神经重症监护病房前，行CT、MRI检查），随访11～90d。
该研究显示，RIPC每次干预后的PTT、PT和INR与每次干预前差异均无统计学意义，但在21例患者中至少4次RIPC干预后，显示PTT和INR明显延长，且与干预次数直接相关，但仍在正常参考值范围内，且未引起再出血、脑实质内新发出血等出血并发症，而年龄、性别匹配对照组患者（同样接受皮下注射低分子肝素治疗）的PTT和INR相同随访期内无明显变化。因此，该治疗虽可直接作用于aSAH患者的外源性凝血途径，但应用于aSAH患者时，对凝血功能的影响至少是安全的，而且这种轻度的抗凝作用可能通过抑制SAH患者的高凝状态而发挥了保护作用。
该研究纳入了Hunt-HessⅤ级的SAH患者，为RIPC在各个Hunt-Hess分级SAH患者中的应用，提供了初步经验和凝血安全性的基础。Gonzalez等发表了Ⅰ期临床观察结果，纳入出血后14d内的20例aSAH患者（Hunt-Hess分级Ⅰ级2例，Ⅱ级4例，Ⅲ级5例，Ⅳ级4例，Ⅴ级5例）进行IPC干预，初级终点事件为症状性DVT、肢体青肿或损伤及患者或委托人要求终止干预，次级终点事件为新发神经功能障碍或脑梗死并经影像学证实、随访过程中出现的神经功能障碍以及改良Rankin量表（mRS）评分、格拉斯哥预后评分（GOS）。
患者在非连续日内接受4次RIPC干预，或出现初级终点事件终止，每次干预充气加压至收缩压以上20mmHg，并在固定部位行多普勒超声监测血流中断5min及5min再灌注情况，每次4个周期。研究显示，76次RIPC干预期间，患者均未出现RIPC相关的症状性下肢静脉血栓形成或肢体青肿损伤（1次干预因患者意识障碍不能合作而终止），2例患者在RIPC完成后的11d和18d出现症状性DVT，但该2例患者在RIPC完成后及DVT出现前，曾因高热行同侧股静脉导管置入；5例出现迟发性缺血性神经功能障碍的患者中，2例在入组前已存在迟发性缺血性神经功能障碍，另3例迟发性缺血性神经功能障碍出现在RIPC干预完成3～5d后。随访期内［（5.7±6.9）个月］，mRS和GOS的中位数分别为1分和5分。患者安全性和耐受性良好，而且参与试验的患者均未出现迟发性脑缺血。同时该作者将aSAH的RIPC治疗改称为远隔缺血适应（remoteischemicconditioning，RIC），这种定义似乎也与缺血适应在aSAH治疗中使用的时相更加吻合，即不仅在出现脑血管痉挛前开始，在脑血管痉挛期进行RIC可能同样具有意义。
Laiwalla等报道的一项临床对照研究，在两组年龄、性别、动脉瘤位置、动脉瘤干预方式如夹闭或栓塞、Fisher分级及Hunt-Hess分级差异均无统计学意义的情况下，21例SAH患者在出血后2～12d经过间隔的4个周期，每个周期4组的RIPC干预（每组5min充气，5min放气，充气压力至收缩压以上20mmHg直至足背动脉搏动消失，并经多普勒超声证实），与对照组61例未经RIPC干预的SAH患者相比，RIPC是患者功能预后良好（mRS评分0～2分）的独立保护因素（OR=5.17，95%CI：1.21～25.02），RIPC可以改善aSAH患者的神经功能预后（42.9%比23.0%，P＜0.01），并有降低住院期间的卒中发生率（28.6%比47.5%）和病死率（4.8%比19.7%）的趋势。
3.问题与展望
RIPC在aSAH中的应用研究较缺血性脑血管病起步晚，研究仍然不够深入。对于RIPC的作用机制除前述相关分子机制外，有研究显示，其可改变aSAH患者细胞周期及炎性反应相关的基因表达和DNA甲基化。鉴于出血性与缺血性脑血管病的差异，在SAH中的前期，RIPC应用虽已初步证实其安全性，但是否会增加患者远期的颅内出血率、缺血性卒中事件的发生，仍缺乏数据支持。RIPC干预的时间窗多集中在SAH后2～12d或启动于SAH后14d内，笔者未检索到关于RIPC干预的最佳起止时间的对照研究。RIPC的干预频次多在出血后非连续日内进行，每次RIPC干预3～4个周期，尚未确定最佳的干预次数。
而每周期干预时，充气加压的标准亦不一致，既往标准包括加压至mmHg、收缩压以上20或30mmHg、多普勒超声监测远端动脉搏动消失或触诊动脉搏动消失，证实加压时间5～15min是安全的。多种条件不一致可能影响干预效果及造成统计学上数据的差异，而且在实际实施过程中，可能使其不易被广泛推广应用。
此外，RIPC对于SAH患者的年龄、性别、Hunt-Hess分级、基础疾病，如高血压病或糖尿病等的适应证选择，以及加压肢体深静脉血栓形成的应用禁忌，尚缺乏研究。因此，RIPC在SAH后缺血性神经损伤中的应用虽已经取得了一定的成果，其安全性及有效性得到了初步的证实，但针对SAH患者RIPC实施过程中的适应证、禁忌证、干预时间窗、干预频次、每次干预的缺血-再灌注周期数、加压强度、持续时间、远期出血及缺血事件的发生、作用机制及对其他器官的影响，尚需进一步研究确定和证实，是未来临床及基础研究的方向。
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