钟兰兰胡成欢翻译赵双平校对
重要性：收缩压干预试验(SPRINT)表明，在预防血管事件方面，收缩压(BP)目标低于mmHg优于低于mmHg。这项试验排除了既往有卒中史的患者；因此，二级卒中预防的理想血压目标仍然未知。
目标：评估强化血压控制与标准血压控制相比是否能减少再发卒中.
设计、背景及患者：在有中风病史的意向治疗人群中进行标准血压控制与强化血压控制的随机临床试验(RCT)。在年10月20日至年12月7日之间收录患者。为了进行更新的荟萃分析，至年9月30日，在PubMed和Cochrane中央图书馆数据库中使用医学主题标题和相关搜索词搜索“脑血管病和强化降压”。这是一项多中心试验，包括日本的家医院；联系了名在过去3年内有中风病史的患者，但名拒绝给予知情同意。
处置：共名患者被随机分为1：1组，血压控制在/90mmHg以下(标准治疗)(n=)，或血压控制在/80mmHg以下(强化治疗)(n=)。然而，17名患者从未接受过干预；因此，名患者被分配到标准治疗(n=)和强化治疗(n=)进行分析。
主要结局和衡量标准：主要结局是中风复发。
结果：试验提前结束了。在分析的名患者中(平均年龄67.2[8.8]岁；69.4%的男性)，名患者中的名(99.5%)完成了平均3.9(1.5)年的随访。基线平均血压为.4/83.6mmHg。在整个随访期间，标准组和强化组的平均血压分别为.2/77.7(95%CI，.5-.8/77.1-78.4)mmHg和.7/77.4(95%CI，.9-.2/73.8-75.0)mmHg。91例首次卒中复发。与标准组相比，强化组再发中风的发生率没有明显降低(风险比[HR]，0.73；95%CI，0.49-1.11；P=.15)。在Meta分析中，将这一发现合并到之前的3个相关随机对照试验中，风险比有利于强化血压控制(相对风险，0.78；95%CI，0.64-0.96；P=0.02；绝对风险差，?1.5%；95%CI，?2.6%至?0.4%；需要治疗的数量，67；95%CI，39-)。
结论和相关性：强化降压倾向于减少卒中复发。更新的荟萃分析支持二级卒中预防中血压低于/80mmHg的目标血压。
试验注册：ClinicalTrials.gov的标识符:NCT
要点
问题：二级卒中预防的最佳血压目标是什么？
发现：在这项随机临床试验中，包括名有中风病史的患者，与标准血压控制(/90mmHg)相比，强化血压控制BP低于/80mmHg倾向于减少中风复发。当这一发现与一项最新的meta分析中的结果（先前试验中，强化血压对继发中风预防的控制作用）合并在一起时，强化血压治疗显著降低了22%的中风复发。
意义：建议将血压控制在/80mmHg以下作为二级卒中预防。
在年，全球首次脑卒中绝对数为万，卒中相关死亡人数为万。因此，预防原发性和继发性脑卒中是当务之急。血压升高是卒中最相关、最普遍的危险因素。降低血压是预防原发性和继发性中风的最有效的干预措施。包括中风在内的一级预防心血管事件的临床试验中，高血压患者预防中风血压似乎越低越好，建议将收缩压低于mmHg作为最佳目标水平。中风后，在培哚普利预防复发中风研究(PROGRESS)中，在慢性期降低血压可以降低高血压和非高血压患者的再中风几率。对PROGRESS的事后分析表明，预防再发卒中的最佳目标收缩压水平为mmHg以下。在皮质下小卒中二级预防(SPS3)随机试验中，BP目标首先在最近发生卒中的患者中进行评估。这项试验随机将腔隙性中风患者分配到-mmHg或低于mmHg的收缩压目标，作者表明，使用低于mmHg的收缩压目标可能是有益的，特别是对于预防出血性中风。最近的一项meta分析显示，严格和积极控制血压，使平均收缩压和舒张压分别低于mmHg和85mmHg，似乎有利于二级预防。在一级预防方面，收缩压干预试验(SPRINT)证明了积极控制血压的益处，表明与低于mmHg相比，将收缩压控制在mmHg以下可降低主要心血管事件的发生率。尽管对3项研究(名参与者)比较不同收缩压目标的综合分析表明，强化降压可以降低再发卒中的几率，但到目前为止还没有临床试验测试这种积极降压对二级卒中预防的效果。在复发性卒中预防临床结果(REPORT)研究中，我们在此检验了一项假设，即与标准的降压方案相比，将收缩压和舒张压分别降至mmHg和80mmHg以下是降低中风复发率的目标。
方法
研究设计和患者
RESPECT研究是一项前瞻性、多中心、开放、盲法的随机临床试验(RCT)，包括年10月20日至年12月7日期间日本的家医院。总共接触了名在过去3年内有中风病史的患者，但名拒绝给予知情同意。符合条件的参与者具有以下特征：年龄50-85岁，独立行走，收缩压-mmHg或舒张压80-mmHg，服用0-3种降压药，过去3年内有脑卒中病史(有急性局灶性神经功能障碍，症状持续24小时以上，有症状性缺血性中风或脑出血经磁共振成像或计算机断层扫描证实)。排除卒中发病1个月或更短时间的患者。参与研究需要书面知情同意，所有地方伦理委员会都为人类研究提供了批准。试验方案和统计分析计划，包括临床地点和参与者数量，在补充资料1中提供。这项研究遵循报告试验综合标准(COSORT)报告指南。
随机化
根据平行设计，总共有名患者按1：1随机被分为到2个BP控制的组，目标分别为小于/90mmHg(标准治疗组[n=])或小于/80mmHg(强化治疗组[n=])。然而，17名患者从未接受过干预；因此，名患者被分配到标准治疗(n=)或强化治疗(n=)进行分析。根据计算机生成的随机序列，通过密码保护的基于互联网的系统进行随机分组，患者按年龄(70岁vs≥70岁)、糖尿病、慢性肾脏疾病、心肌梗死(MI)史和心房颤动史分层。
干预
强化治疗组按血压目标/80mmHg进行阶段性多药治疗，标准治疗组对有糖尿病、慢性肾病或有心肌梗死病史的患者进行血压目标/90mmHg或/80mmHg的阶段性治疗。该研究使用氯沙坦钾或其他血管紧张素II受体阻滞剂与氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平和螺内酯联合用药来控制血压。为了达到目标血压，患者在滴定期间每4周接受一次分阶段口服治疗，最多24周(附录1中的试验方案)。
结果计量
主要终点为复发性卒中，包括缺血性卒中和脑出血。复发性中风的临床定义为磁共振成像或计算机断层扫描证实的持续超过24小时的局灶性神经功能缺损。如果死亡发生在30天内，中风被认为是致命的。次要终点包括：缺血性卒中的减少、缺血性卒中的亚型(包括动脉粥样硬化性血栓性梗塞、心栓性梗塞、腔隙性梗塞或由其他和不明原因引起的梗塞)、脑内出血、蛛网膜下腔出血、短暂性脑缺血发作、由标准标准定义的急性心肌梗死(与心电图或心肌酶浓度变化相符合的临床病史)、复合心血管事件(心血管死亡、非致命性中风和非致命性心肌梗死)、全因死亡、非致命性中风，以及所有原因死亡和非致命性中风的组合。心血管死亡定义为猝死、致命性中风、致命性心肌梗死、致命性充血性心力衰竭或死于其他心血管疾病。所有报告的疗效结果都得到了一个中心裁决委员会的确认，该委员会对治疗分配进行了蒙面研究。严重不良事件被定义为致命或危及生命的事件，导致临床上严重或持续残疾的事件，需要住院的事件，或者被判断为需要内科或外科干预的重大危险或伤害的事件。
统计分析
我们最初的计划是招募名病人。年，在实现收录目标方面的挑战促使我们审查了积累的蒙面研究数据。考虑到中间时期掩蔽试验数据，显示每年卒中复发率为4.6%，我们将样本量修改为名患者；假设标准组在大约3.5年的随访期间卒中的累积复发率为15.6%，中途退出率为10%，估计这个样本量将提供80%的效能(α=0.05)，以检测强化治疗组至少30%的相对降低率。
根据意向治疗原则，除立即撤回同意的患者和随机分组后没有任何信息的患者外，所有患者都包括在分析中。用Kaplan-Meier方法估计累积发病率，并使用随机组之间的对数秩检验进行比较。结果的发生率也是使用人-年方法来估计的。使用单变量Cox比例风险模型计算严格控制血压对预后的影响，并报告为风险比(HRs)和95%的顺应性。如果发生多个相同类型的事件，则将事件发生时间计算为第一个事件的发生时间。使用线性混合模型估计在整个随访期内随机治疗对血压的影响。所有分析均基于意向治疗原则，并使用SAS(版本9.4，SASInstituteInc)或R(版本3.4.1，RFoundationforStatisticsComputing)进行。这项研究在ClinicalTrials.gov(NCT)上注册。统计学意义阈值设为双侧P.05。
Meta-分析
我们在PubMed和Cochrane中央图书馆数据库中搜索RCT，截至年9月30日，这些RCT比较了在既往脑血管疾病患者中使用2种不同目标进行BP治疗的效果。我们检索了医学主题词目(MESH)和相关的脑血管病(脑血管病[MESH]和stroke,cerebralinfarction,braininfarction,ischemicstroke,intracranialhemorrhage,intracerebralhemorrhage,cerebralhemorrhage,brainhemorrhage,hemorrhagicstroke,transientischemicattack,andcerebralischemia的所有拼法)和MESH以及相关的强降压药物(抗高血压药[MESH]和targetBP,intensiveBP,strictBP,andtightBP的所有拼写)。搜索仅限于RCT。文献检索、数据提取和质量评价由2位作者(H.A.和T.M.)使用标准化的方法独立完成。所有完成的随机对照试验都符合纳入条件，这些随机对照试验比较了既往脑血管病患者中使用药物降压剂的高强度与低强度血压目标。每项试验都获得已发表的报告，并将标准信息提取到电子表格中。Meta分析的结果是复发性卒中，包括缺血性卒中和脑内出血。对于每个试验，我们根据意向治疗的原则计算相对风险及其方差。使用具有逆方差加权的随机效应模型计算了效应的汇总估计和95%的CI。使用I^2统计量估计由于机会之外的异质性而引起的研究之间的可变性百分比。使用软件程序(STATA，版本15；StataCorpLP)进行Meta分析。
结果
注册和基线特征
独立数据和安全监测委员会在年8月14日的第一次中期分析中建议继续研究；然而，由于招募缓慢和资金停止，指导委员会于年12月31日停止了招募，之后达到了计划的个样本量。总共有名患者被随机抽取，其中17名(1.3%)因违反协议、未达到纳入标准或立即撤销同意而被排除在随机人群之外(图1)；其余名患者(平均[SD]年龄，67.2[8.8]岁；69.4%男性)进入意向治疗分析。共招募了名参与者，包括名缺血性中风患者和名脑出血患者作为合格事件，3名患者中有名(99.5%)获得了平均3.9(1.5)年(范围0-5.5年)的随访(表1)。基线平均血压为.4/83.6mmHg。治疗组之间的基线特征没有显著差异。从确定中风到随机化的中位时间为4.6个月(四分位数范围为1.7-13.0个月)。随机组之间永久停止降压治疗的频率相似(标准治疗组例中15例(2.4%)，强化治疗组例中12例[1.9%]）。在名患者的队列中，6名患者(0.5%)失去随访，名患者中另有87名(6.9%)撤回同意并提前结束随访。
BP控制
两种治疗导致两组间收缩压和舒张压的快速而持续的差异(附录2中的图1)。随访1年，标准目标组达标血压为.0/77.5(95%CI，.9-.0/76.6-78.3)mmHg，强化目标组为.7/72.8(95%CI，.6-.8/72.0-73.7)mmHg，平均收缩压差8.3mmHg。标准组血压达标率为61.7%(/)，强化组血压达标率为32.0%(/)。在整个随访期间，标准组和强化组的平均血压分别为.2/77.7(95%CI，.5-.8/77.1-78.4)mmHg和.7/74.4(95%CI，.9-.2/73.8-75.0)mmHg，平均相差6.5/3.3(95%CI，5.7-7.5/2.5-4.2)mmHg。基线时平均降压药物数量为1.4种。1年后，强化治疗组的降压药物用量明显多于标准治疗组，标准治疗组和强化治疗组总随访期的平均降压药物用量分别为1.6和2.8。尽管强化治疗组利尿剂的使用量较大，但两组中使用的降压类别的相对分布几乎相似。
主要结果
主要结果是中风复发。在随访期内，91例首次卒中复发。其中缺血性卒中79例(86.8%)，脑出血12例(13.2%)。标准治疗组卒中复发年率为2.26%，强化治疗组为1.65%(表2)，HR（风险比）为0.73；95%CI为0.49-1.11(P=0.15)。尽管中风复发的累积发生率似乎在随机组之间随着时间的推移而有所不同，但差异在统计学上并不显著(图2)。在任何临床亚组中，治疗效果对主要结果的影响没有异质性(附录2中的eFigure2)。
次要结果
在次要终点方面，强化治疗组的脑出血发生率(0.04%/病人-年)低于标准组(0.46%/病人-年)(HR，0.09；95%CI，0.01-0.70；P=0.02)。然而，缺血性卒中(强化组为1.60%/病人-年，标准组为1.76%/病人-年)、缺血性卒中的亚型的发生率和死亡率相似(表2)。
不良事件
两组严重不良事件相似(详见附录2)。与低血压相关的不良事件，如晕厥和头晕，在两组之间很少见，而且也相似。两组最常见的严重不良事件均为恶性肿瘤(标准治疗组为5.08%，强化治疗组为3.63%)。
更新的Meta分析
三项随机对照试验(SPS3试验，卒中后预防血压试验[PAST-BP]，和预防卒中后认知下降试验[PODCAST])调查了强化降压对既往有脑血管病(目标收缩压mmHg或mmHg)患者再发脑卒中(SPS3试验的脑梗死和脑出血，以及其他任何卒中)的影响。对之前3项试验的Meta-分析表明，强化降压治疗与对照治疗相比，再发中风的发生率统计学上无显著降低(相对风险，0.80；95%可信区间，0.63-1.00；P=0.05)(图3)。当对本试验与先前3项强化降压治疗二级预防中风试验进行最新的meta-分析时，本研究和先前3项强化降压二级预防试验的合并风险比有利于强化血压控制(相对风险，0.78；95%可信区间，0.64-0.96；P=0.02)，没有异质性的证据(I^2=0%)(图3)。这项研究和先前3项强化降压二级预防试验的合并风险比有利于强化血压控制(相对风险，0.78；95%CI，0.64-0.96；P=0.02)，没有异质性的证据(I^2=0%)(图3)。当合并这4个试验的绝对风险差异时，估计的风险差异为?1.5%(95%CI，?2.6%至?0.4%)，估计为避免1次卒中复发所需的治疗数量为67例(95%CI，39-)。在分别对缺血性卒中和出血性卒中进行的meta-分析中，合并风险比仅对出血性卒中(相对危险度，0.25；95%CI，0.07-0.90)有利，而对缺血性卒中无利(相对危险度，0.88；95%CI，0.71-1.08)(补充资料2中的eFigure3)。
讨论
在有中风病史的成年人中，RESPECT研究表明，与低于/90mmHg的标准目标相比，将血压降低到小于/80mmHg的目标会使所有中风没有明显的降低。这些影响在主要亚组中是一致的，包括70岁或70岁以上的患者和糖尿病患者。在包括其他三个强化BP治疗试验的meta-分析中，随机接受强化BP治疗的患者中风复发显著减少。
自从PROGRESS的研究结果发表以来，降压已被强烈推荐作为卒中后慢性治疗的二级预防，但最佳降压水平和强化降压的意义尚需研究。SPS3试验是迄今为止唯一一项大规模研究，研究了强化降压对中风幸存者的影响。在腔隙性脑梗死患者中，研究人员表明，在天(中位数，62天)内，与标准血压降低到-mmHg的目标相比，在天(中位数，62天)内，强化BP降低目标使低于mmHg(平均mmHg)致所有中风(HR，0.81；95%CI，0.64-1.03)无显著降低，而脑内出血(HR，0.37；95%CI，0.15-0.95)显著减少。虽然RESPECT研究中的目标血压是mmHg，但结果与SPS3试验的结果是一致的，我们的meta-分析表明，强化降压更有利于预防再发脑卒中，特别是脑出血。此外，风险降低和血压差值在所有试验中可能是一致的：进PROGRESS中的风险降低和收缩压差值分别为0.72mmHg和9.0mmHg，SPS3试验的风险降低和收缩压差值分别为0.81mmHg和11.0mmHg，有效避免二次中风的预防方案(PRoFESS)试验的风险降低和收缩压差值分别为0.90和4.0mmHg，RESPECT研究的风险降低和血压差值分别为0.73和6.5mmHg，以及所有降压试验的系统回顾中的风险降低和血压差值分别为0.73mmHg和7.0mmHg。另一个随机对照试验正在测试3个不同的血压目标(至、至和mmHg)对中风复发的影响。
PROGRESS的事后分析表明，血压越低越好，并证明目标收缩压水平应小于mmHg。我们RESPECT研究支持了在PROGRESS事后分析中提出的BP目标水平对于卒中预防是有效的。然而，血压降低对脑出血的影响比对脑梗死更明显。亚洲流行病学数据也表明，BP与出血性中风的关联性大于BP与缺血性中风的关联性。在PROGRESS中，收缩压mmHg的患者脑出血发生率为0.04%/病人-年，与本研究强化治疗组的发生率一致(0.04%/病人-年)。RESPECT研究的标准治疗组与PROGRESS中血压达到-mmHg的组，脑出血发生率也相似(0.10%vs0.10%/病人-年)。相比之下，与标准治疗相比，强化降压对预防再发脑梗死的益处尚不清楚。在PROGRESS事后分析中，达到的血压水平在-mmHg和小于mmHg之间，脑梗死的风险是相似的。在SPS3试验中，标准治疗组和强化治疗组的缺血性卒中发生率相似(HR，0.84；95%CI，0.66-1.09)。我们的结果还显示，标准治疗组和强化治疗组的脑梗死发生率相似(HR，0.91；95%CI，0.59-1.42)。这些结果提示，强化降压对预防缺血性卒中复发并无明显益处，但这一点还需要进一步研究。
局限性
RESPECT研究有几个局限性。首先，试验没有足够的能力得出所有中风的统计意义，这是主要的终点。然而，我们的meta-分析结合了其他3个试验的结果，发现与标准治疗相比，强化降压对卒中复发有显著益处。其次，本文中任一治疗组的分配没有被掩饰，这可能会引入偏见。第三，因为日本指南建议老年高血压患者的目标血压低于/90mmHg，当RESPECT研究开始登记时，我们排除了85岁以上的患者。目前尚不清楚强化降压对有中风病史的高龄患者是否有益。第四，尽管meta-分析显示有明显的益处，但没有一项单独的研究对二级中风预防有显著的结果。
结论
与标准组相比，强化组再发卒中的发生率在本研究中并不明显。然而，我们的结果与之前3项试验的meta-分析支持使用低于/80mmHg的血压目标对有中风病史的患者可能是有益的。
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