邓付星赵春光翻译刘志勇校对
背景和目的：
我们比较了临床因素和影像学因素在预测需要入ICU治疗的自发性脑出血(ICH)患者长期预后中的作用。
方法：
这是一项回顾性多中心研究，针对年至医院重症护理病房接受治疗的成人脑出血患者。我们建立了3个用于12个月死亡率预测的多变量模型(临床、影像学和临床-影像学相结合)，并比较了它们在受试者工作特征曲线(AUC)下的面积。我们对幕上和幕下脑出血的患者分别进行分析。
结果：在例患者中(幕上脑出血例，幕下脑出血例)，43%的患者在12个月内死亡(两组中幕上脑出血患者死亡率为42%，幕下脑出血患者死亡率为49%)。对于所有患者来说，临床模型(AUC,:0.83,95%CI:0.81–0.86)优于影像学模型(AUC:0.73,95%CI:0.70~0.77,P0.)，但是联合模型(AUC0.85；95%CI0.83~0.88)优于这两种模型(P0.)。对于幕上脑出血，联合模型优于临床模型和影像学模型(AUC:0.84,95%CI:0.81~0.87vsAUC:0.82,95%CI:0.79~0.85vsAUC:0.73,95%CI:0.69~0.77,两两之间P0.)。对于幕下脑出血患者，联合模型的疗效明显优于影像学模型，但相对于临床模型没有统计学上意义。(AUC:0.92,95%CI:0.88~0.96vsAUC:0.76,95%CI:0.69~0.83vsAUC:0.91,95%CI:0.87~0.95,联合模型与影像模型之间P0.，联合模型与临床模型之间P=0.)。
结论：
在重症护理病房治疗的ICH患者中，临床因素比影像因素对12个月死亡率的预测更为重要。临床和影像因素与患者长期预后的相关性对于幕上和幕下ICH是不同的，强调不应将它们作为一个整体来对待。
自发性脑出血是一种常见的神经急症，年总发病率为≈25/.早期死亡率很高(30天死亡率小于40%)，1年后≤60%。由于维持重要器官功能、避免并发症、以及在一些特定病例中进行手术都是治疗方法，所以一些研究表明，在中风或神经重症护理病房(ICU)接受治疗的患者存活率较高，这可能因为这些病房有着更完善的监测和专门的医疗和护理。
以前的研究已经明确了一些导致脑出血死亡率增加的因素，包括年龄增加、低格拉斯哥昏迷评分(GCS)、幕下脑出血、较大的血肿量和脑室出血(IVH)。然而，大多数研究都集中在短期死亡率上，因此与长期预后相关的因素没有得到很好的研究。在许多情况下，需要在专科病房进行早期积极管理和初步治疗，但筛选出那些合理获得良好长期预后的患者是至关重要的。
在我们之前的研究中，我们描述了一个由年龄和GCS评分组成的简单模型，其在预测脑出血6个月死亡率方面的表现几乎与常见的ICU严重程度评分一样好。因此，这项研究的目的是确定个别与临床和影像学相关的长期预后因素，并探讨增加影像学数据是否会对经ICU治疗的脑出血患者预后预测准确性带来额外的帮助。我们假设结合临床和影像因素将提高预后预测准确性。
方法
患者选择和变量
我们使用高质量的重症医疗数据库(芬兰重症医学联盟)进行了一项回顾性的多中心研究，收集的数据包括芬兰的大多数ICU。我们纳入了年至年在芬兰4个三级ICU(拥有神经外科和神医院)接受自发性脑出血治疗≥18岁的患者。我们通过ICU入院诊断ICH来确定患者，这是芬兰重症监护联盟数据库中使用的诊断分类之一。为了评估出血性质，在不知道患者预后的情况下，3位作者(S.C.，N.M.，G.S.)评估最初的头颅CT扫描：脑出血的位置(幕上浅层、幕上深层、小脑、脑干)、血肿体积(用ABC/2方法测量，其中A是出血的最大直径，B是与A成90°的直径，C是出血明显的CT层乘以层数)、中线移位和IVH。我们排除了孤立性IVH、再入院和资料不完整的患者(图1)。由于研究中采用的数据集的敏感性，数据不会自由共享。
我们从芬兰统计局获得了关于死亡日期的数据，并使用12个月的死亡率作为主要结局，分析中包括了截至年12月31日的死亡时间数据。我们通过国家社会保险机构数据库获得了有关抗凝药物报销的数据，该数据库涵盖所有芬兰居民，因为每个患有慢性心房颤动或血栓栓塞事件风险增加的人都可以对抗凝药物进行报销(解剖治疗化学代码B01A*)。我们按照“流行病学指南中加强观察性研究的报告(SROSEG)”进行研究。
统计分析
我们使用SPSSStatistics24.0,MacOS版本(IBMCorp，Armonk，NY)和StataStatisticsSoftware,MacOS版本(StataCorpLP，CollegeStation，TX)进行统计分析。我们使用χ2检验来比较分类数据，并将结果以比例(%)表示。由于所有连续变量都是高度拖尾的，我们认为Mann-WhitneyU和Kruskal-Wallis检验对于连续数据是合适的，并将结果呈现为具有四分位数范围的中位数。在整个研究过程中，我们将P0.05定义为有统计学意义。
我们开始通过多变量Logistic回归来评估与12个月死亡率相关的临床和影像学独立预后因素。我们首先建立了2个多变量模型，一个只包括临床变量，另一个只包括CT变量。模型中包含的变量既基于文献中已知的预后因素，也基于单变量分析中所得的重要变量。在临床多变量模型中，包括年龄、GCS评分(3-8、9-12、13-15；根据简化的急性生理学评分II[SAPSII]定义，定义为ICU前24小时内的最差评分或插管/镇静患者镇静前的最后评分)、是否存在严重的慢性合并症(根据SAPSII和急性生理学和慢性健康评估II标准定义)、入院前功能能力(由芬兰重症监护联盟实施的修订的世界卫生组织/东方合作肿瘤学小组分类)、修订的SAPSII评分(不包括年龄、GCS和慢性合并症)和入院年份。我们通过评估方差膨胀因子来检查变量之间的线性相关。我们将结果表示为95%CI的比值比。当95%CI不包括值1.0时，我们确定其有统计学意义。为了测试统计性能，我们评估了每个模型的ROC曲线(AUC)下的面积，并将它们与DeLong-DeLong检验进行了比较。我们还使用Hosmer-LemeshowC统计量检验了校准，对解释变量进行了NagelkerkeR2检验。
灵敏度分析
为了进一步确定年龄对预后的作用，我们将研究人群(包括幕下和幕上脑出血)分为人数相等的四分位数(18-51岁、52-60岁、61-68岁和69-92岁)。由于违反了比例风险假设(风险随时间不是恒定的)，我们采用了按年龄组和脑出血部位进行生存分析，结果以Kaplan-Meier曲线表示。我们还分别分析了幕上(浅层、深层)和幕下(小脑、脑干)ICH，分析原理与前面描述的整个队列相同。我们用局部加权散点图及平滑曲线绘制了多变量分析中具有统计学意义的连续变量(年龄、体积和中线移位)的幕上脑出血患者的预测死亡概率，以建立这些变量与12个月死亡率之间的潜在关系。最后，我们对30天死亡率和30天存活者的12个月死亡率进行了事后分析，评估了与30天死亡率和12个月死亡率相关的影像和临床因素。
伦理审批
医院的研究委员会、芬兰国家卫生和福利研究所、芬兰统计局医院道德委员会批准了这项研究，并免除了知情同意的需要。
结果
研究群体
总体而言，名患者符合研究纳入标准(图1)。病人的人口统计资料详见列表1。72%的患者从急诊室直接进入ICU，17%的患者来自非ICU病房，5%的患者来自手术室，6%的患者来自其他地方。从入院到ICU入院的中位时间为0d(四分位数范围，0-0)。82%患者脑出血位于幕上，其中23%的脑出血体积≥30cm3。死亡患者比未死亡患者入院时GCS评分明显较低(中位数为4:12)，合并并发症较多(16%:8%)，SAPSII评分较高(中位数为53:28)，IVHS较多(59%:34%)，脑出血量较大(中位数为19cm3:10cm3)。按年龄四分位数和ICH位置划分的患者人口统计数据分别描述在表I和表II中（在线数据补充）。
未调整的结果
在年至年期间，名患者中总共有人(51%)死亡。死亡患者的中位随访时间为67个月(四分位数范围为31-98)。12个月死亡率为43%。在12个月内例死亡患者中，38%发生在最初的ICU护理期间，62%医院出院前，83%发生在出院后第一个月内(表1)。病死率因脑出血部位不同而有显著性差异(P0.)，12个月病死率据部位来分：脑干69%，幕上深部47%，幕上浅层38%，小脑36%。
多变量分析
多变量分析的结果显示在表2中，模型的性能描述在表III（在线数据补充）中。当分析整个队列时，我们发现以下临床变量与12个月死亡率显著相关：年龄、GCS评分、严重慢性合并症和修正的SAPSII评分(非显著线性相关；方差膨胀因子平均值，1.25)。在CT变量方面，脑干ICH、血肿量、中线移位和IVH与12个月死亡率显著相关(无显著线性相关；方差膨胀因子平均值为1.24)。当我们随后将重要的临床和影像学变量合并到一个新的预测12个月死亡率的组合多变量模型中时，除了中线偏移(非显著的线性相关；方差膨胀因子平均值，1.32)之外，所有变量都仍然具有统计学意义(P0.05)。最后，当我们比较模型预测12个月结局的能力时，临床模型优于影像模型(AUC:0.83,95%CI:0.81-0.86vsAUC:0.73,95%CI:0.70-0.77,P0.)，但联合模型的预测准确性超过两个单独模型(AUC:0.85,0.95%CI:0.83-0.88与临床和影像模型比较P0.；图2)。所有模型均有良好的校正效果(P0.05)。临床模型(NagelkerkeR2=0.42)的解释变异显著高于影像学模型(NagelkerkeR2=0.22)，联合模型的解释变异更高(NagelkerkeR2=0.47)。
灵敏度分析
在12个月后随访期间，除了18-51岁年龄组，其余年龄组的存活率估计值逐渐下降(图3)。与其他出血部位相比，脑干脑出血的生存期明显较短，尤其是在前12个月内(图3)。尽管随访6年后其生存情况相对较相似，但是幕上深部脑出血的生存估计率比幕上浅层脑出血和小脑脑出血略上升。
当分别分析幕上ICH时，ICH的位置(幕上浅层与深层)与12个月死亡率无显著相关（表2）。幕上脑出血的临床模型AUC为0.82(95%CI，0.79~0.85)，而影像学模型AUC为0.73(95%CI，0.69~0.77)，联合模型AUC为0.84(95%CI，0.81~0.87)。联合模型优于两种单独模型(P0.)。所有模型均有良好的校正效果(P0.05)，其中联合模型的解释变异最高(NagelkerkeR2=0.44)，其次是临床模型(NagelkerkeR2=0.38)和影像学模型(NagelkerkeR2=0.21)。
当单独分析幕下ICH时，年龄、血肿量和中线移位与12个月死亡率没有显著相关性(表2)。与小脑部位相比，脑干脑出血与12个月死亡率增加2.9倍。幕下脑出血的临床模型AUC为0.91(95%CI，0.87~0.95)，而影像学模型AUC为0.76(95%CI，0.69~0.83)，联合模型AUC为0.92(95%CI，0.88~0.96)。联合模型优于影像学模型(P0.)，但不优于临床模型(P=0.)。对于幕下脑出血，所有模型均有良好的校正效果(P0.05)，其中联合模型的NagelkerkeR2最高(NagelkerkeR2=0.66)，其次是临床模型(NagelkerkeR2=0.64)和影像学模型(NagelkerkeR2=0.27)。
幕上ICH的死亡风险在70岁之前稳步增加，此后保持不变(在线的数据补充资料中的图1*)。脑出血量和中线移位程度与幕上脑出血的死亡风险密切相关。
在事后分析中，影像因素与短期死亡率的相关性更强，而临床因素，包括年龄和合并症，与短期幸存者的长期死亡率有很强的相关性(在线数据补充中的表IV和表V)。
讨论
主要结果
这项多中心研究调查了预测经ICU治疗脑出血患者长期死亡率的因素。仅凭临床因素就能很好地预测结果，强调了患者年龄、意识水平和合并症对长期预后的影响。仅有影像因素对预后的预测能力并不高。对于幕上脑出血，结合临床和影像学资料可获得最准确的预测预后。幕上和幕下脑出血患者的预后因素略有不同，强调在未来的流行病学研究中，这两种患者不应被视为一个整体。
与以往研究的比较
长期预后预测因素的研究主要考虑一般的脑出血患者，包括所有患者，无论他们最初在ICU还是普通病房接受治疗。在这些研究中，年龄增加、GCS评分降低、深部/幕下脑出血、脑出血量增加和IVH是决定长期预后最一致的因素，这与我们的结果一致。然而，由于这些研究包括不同疾病及不同严重程度和生存潜力的个人，结果不能与选定的ICU人群进行直接比较。此外，ICU队列的报告一般没有在卒中亚型(缺血性卒中、脑出血、蛛网膜下腔出血)之间进行分层。
我们观察到总的12个月死亡率为43%。这与以前选择ICU队列中的研究类似，12个月死亡率从40%到68%不等。Poon等人最近对未选定的脑出血患者进行了系统回顾和荟萃分析，报告1年死亡率为46%。我们发现，在所有病例中，意识水平、严重慢性疾病和生理异常程度(改良的SAPSII评分)与长期预后独立相关。有趣的是，只有在幕上脑出血中，年龄与预后显著相关。死亡风险在70岁以后没有增加，这可能是因为一些老年患者由于假定治疗无用而没有转诊或住进ICU。此外，非扩张性淀粉样血管性出血，死亡率较低，但再出血风险较高，在老年人中更为常见。对照研究显示，与年轻患者相比，老年患者的脑出血严重程度较轻，GCS评分较高，SAPSII评分较低(剔除年龄和GCS后)，血肿量较小，中线移位较少，ICU和住院死亡率较低(在线数据补充中的表I)。病前身体功能状态受损对任何脑出血部位的12个月死亡率的预测意义不大。这一令人意料的发现可以用两种方式解释：第一，因为队列中只有9%的人以前在日常生活中依赖他人帮助，所以研究规模很可能不足以发现差异；第二，那些以前在日常生活中依赖他人帮助并仍然住进ICU的人很可能意味着是被具有倾向性的选择队列。因此，从这项研究中不能得出关于功能限制和预后之间有强有力联系的结论。
入院头颅CT检查结果与临床资料相加，对长期死亡率预测的准确性影响不大，但对短期死亡率预测的重要性明显更大。此外，尽管所有模型都有很好的校正效果，但临床模型的解释变异明显高于影像学模型，尤其是在幕下脑出血患者中。因此，患者的年龄、合并症和意识水平似乎在很大程度上决定了长期结果，而影像学参数对短期结果的预测比对长期结果的预测更重要。同样，稻川等人描述临床因素是2年死亡率的主要预测因素。在欧洲，已经有25%的人口年龄在60岁以上，目前的预测，到年，80岁以上的人口数量将增加到现在的三倍。由于不久的将来ICU资源受到人口老龄化的冲击，我们的研究为资源合理分配提供了依据，即应该着重从患者的年龄、意识水平和合并症等因素考虑患者是否将从ICU护理中受益。
虽然出血性质在长期预测中的权重明显较小，但脑干出血是第二强的个体死亡预测因素，在受到损害后存活率急剧下降。在幕下脑出血中，与小脑脑出血相比，脑干出血12个月死亡率增加2.9倍。此外，不同血肿部位的死亡率有显著差异，脑干69%、小脑ICH36%等。以前的研究报告了类似的长期死亡率，小脑为45%，脑干出血为53%至68%。然而，以前绝大多数的研究，包括ICH评分，都认为幕下位置是一个单一的类别，而不考虑单独脑干受累。然而，由于小脑和脑干脑出血的预后不同，认为它们是同等的危险因素是不合适的，在未来的流行病学研究中最好分开考虑。与以前的数据一致，我们发现无论脑出血的位置如何，IVH都是一个优秀的死亡率指标。然而，只有在幕上脑出血中，血肿量才与预后相关。特别是对于幕上脑出血，我们发现血肿量为30cm3是一个临界点，此后死亡率开始迅速增加(在线的数据补充中的图I)。一般来说，体积小于30cm3的血肿被认为是小的血肿，因此，这一特定的临界点也被用于ICH评分。
我们的研究发现幕上和幕下脑出血的预后因素有所不同。仅在幕上脑出血患者中，年龄与死亡率独立相关。然而，这可能是因为幕下脑出血组的样本相对较少，加上因为没有接受手术的老年幕下患者可能不会进入ICU所致的选择偏差。相反，严重的慢性病与幕下脑出血12个月死亡的几率增加19倍相关，而幕上脑出血的几率增加约3倍。此外，脑出血体积和中线移位与幕上脑出血的死亡有关，而与幕下脑出血的死亡无关。因此，鉴于这些差异，在未来的流行病学研究中，幕上和幕下ICH不应被视为一个整体。
优势和局限性
这项研究的优点在于它是多中心设计和大样本研究，事实上，据我们所知，这是对脑出血和重症监护后长期预后进行的最大规模研究之一。此外，我们以手动复查头部CT扫描的方式以确认自发性脑出血的诊断。没有患者失去随访，很少有患者因为数据缺失而被排除在外。当然，有一些缺陷应该阐述。首先，考虑到回顾性研究设计，我们仅限于数据库中可用的数据，无法控制入院GCS评分、早期治疗限制和放弃治疗。缺乏放弃治疗的医疗数据是严重的问题，因为这是自我实现预测的潜在原因，也就是说，因为放弃治疗所以可以认为与不良结局相关的预后因素非常准确。为了说明这一点，我们对ICU入院后24小时内存活的患者的预后因素进行了临时性重复分析。这一分析得出了类似的结果(在线阅读的数据补编中的表六)。此外，我们使用了SAPSII标准定义的GCS评分，即，在服用镇静剂的患者中，在最初24小时内观察到的最差GCS评分或之前的最后一次评分。因此，GCS评分可能是在不同患者的不同时间点所测量。然而，一项对存活时间超过24小时的患者的事后分析，在GCS和死亡率之间的相关性方面得出了类似的结果。其次，脑出血是一个动态的过程，仅通过回顾入院头部CT扫描，我们无法解释其动态性质(斑点征、血肿扩大和血肿周围水肿在5-6天达到峰值)。第三，幕下脑出血患者明显少于幕上脑出血患者(例比例)。第四，虽然我们在联合模型中没有发现变量之间的线性相关，但临床因素可能在一定程度上调和了影像学因素和死亡率之间的关联，这在我们的分析中是无法解释的。最后，我们仅限于将死亡率作为感兴趣的主要结果。未来的研究应该考虑ICH的长期功能结果，这可能有助于揭示ICU护理在这些患者中的成本效益。
结论
仅临床因素在预后的预测上优于影像因素，并显示出良好的预测准确性，强调了患者年龄、合并症和意识水平对长期预后的影响。对于幕上脑出血，结合临床和影像学变量的预测模型能力最好。鉴于幕上和幕下脑出血的预后因素不同，在未来的流行病学研究中最好不要将它们作为一个整体来对待。
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