血红蛋白对急性脑损伤患者的脑氧合及其临床预后有用吗？
重症行者翻译组姚雯
综述目的
本综述目的旨在突出血红蛋白在大脑生理及病理生理中的作用。我们对现有及最近详细描述关于输红细胞对脑氧合及临床预后影响的研究证据进行了回顾。
最新发现
血红蛋白是氧输送中的关键成分，因此其也是脑氧合的关键成分。更高的血红蛋白水平及输红细胞可带来更高的氧输送，降低脑缺血的负担。最近的研究表明高血红蛋白水平可改善临床预后。然而，这些结果仅限于一些小规模的研究，并且不同研究的结果并不一致。未来还需要进一步的研究。
总结
血红蛋白对脑氧合很重要，临床中应采用减轻贫血的治疗策略。尽管更高的血红蛋白水平可能与脑缺血及临床预后的改善相关，然而是否能通过输红细胞实现这一目标仍是未知数。
关键
#血红蛋白是脑氧合的关键可调节决定因素
#贫血对脑氧合产生负面影响并与不良预后相关
#越来越多的证据表明输红细胞可有助于改善脑氧合，但其是否可影响临床预后仍未知
前言
本综述旨在对血红蛋白与脑氧合之间的关系，以及贫血和输红细胞对脑氧合的影响进行概述。我们将重点介绍目前该领域已知和最新的进展，并引导读者去接触即将完成的一些临床试验，当我们可以获取这些临床试验的结果时，这些结果可进一步指导临床治疗。
正常脑氧代谢的概述
大脑的代谢率（脑氧代谢率-CMRO2）在人体所有器官和组织中排第三，并且除了与氧相耦联的葡萄糖代谢外，大脑的产能能力十分有限。因此，稳定的氧合动脉血流，或者说氧输送（DO2）对维持正常的大脑功能十分关键。与其他器官系统一样，大脑的氧输送依赖于心输出量及动脉氧含量，其三者的关系如下：
DO2=CO*CaO2
如果心输出量固定不变或者已经达到最大了，后者可见于危重病患者，那么氧输送唯一可调节的变量就是动脉血中的氧含量了（CaO2），而动脉氧含量则几乎完全是由血红蛋白浓度及血氧饱和度（SaO2）所决定的：
CaO2=（Hb）*SaO2+0.*PaO2
这里我们用心输出量（CO）作为脑血流（CBF）的替代指标，而脑血流有其自身的决定因素，这些因素包括脑顺应性、血液黏稠度、血管阻力及反应性，这些因素中任意一个在发生脑损伤时都会受到影响。摄氧量或者说耗氧量（VO2）是指单位时间从血红蛋白中解离到被灌注组织微循环中的氧气量。耗氧量与氧输送的比值（VO2/DO2）就是氧摄取率，该比值在氧输送与耗氧量高度依赖的情况下最高。正常情况下，大脑血流灌注丰富，氧输送与氧耗之比大约为3:1，或者说氧输送大约为ml/分，氧耗大约为50ml/分。机体可通过多种自身调节通路（也许最重要的是脑血管自身调节）改变脑血流，从而维持稳定氧输送。
贫血对脑氧合有害吗？
当大脑的耗氧量（比如VO2）增加时，脑氧供减少将会导致高氧摄取率，在机体缺乏代偿机制或者代偿不足时会导致大脑产生缺血缺氧性损伤。
大脑对贫血的正常生理反应
机体发生贫血时，其后果是CaO2下降，正常的生理反应是脑血流增加（即通过增加心率和/或每搏输出量增加心输出量）和血液黏滞性降低（血容量正常的情况下）。而当脑血流达到最大值或脑血流下降时，机体在氧输送达到大脑缺氧和缺血的阈值之前会通过增加脑氧摄取率，利用氧供/氧需的储备来应对贫血。因此，不伴随脑血流减少的血色素下降会导致氧输送减少。这则会导致氧摄取分数增加，研究表明氧摄取分数的增加发生在脑组织缺氧及脑损伤之前。局部氧摄取分数增加是大脑潜在可逆缺血的标志，其与卒中的发生相关。
受损大脑对贫血的生理反应
大脑受伤时，其对贫血正常的适应性反应可收到不良的影响并且可促进进一步继发脑损伤的发生。脑损伤的负面生理效应一般与贫血、低氧血症、颅内压（ICP）升高、血管痉挛、大脑自身调节丧失或失代偿、脑血流-脑代谢解偶联有关。因此，CaO2的下降和CBF的改变为脑损伤后重要的致病因素，其可通过改变脑代谢、缺血、组织缺氧及上述因素相关的下游效应促进进一步的脑损伤。正常生理性的脑血管扩张作为机体对贫血（以及由此造成的CaO2下降）的反应，可导致脑血容量增加，从而加重脑充血、脑水肿及增加颅内压。这反过来会进一步导致脑水肿、升高颅内压、改变脑血流以及使缺血性损伤播散。其对脑氧合的影响以及进一步对临床预后的影响差异很大（见后文）。
急性脑损伤临床研究中有关贫血的报道
就神经功能而言，至少健康对照组对贫血耐受良好。研究表明等容血液稀释到血红蛋白低于70g/L时受试者的反应时间和记忆才会受到明显影响。患者发生上述改变时并未伴随出现严重贫血所致全身效应的异常指标（例如患者的乳酸和全身的氧消耗是正常的）。技术的显著进步提高了我们监测脑氧合的能力。颈静脉氧饱和度是历史上反映全脑氧合状态的少数几个指标之一。最近，通过直接监测脑组织氧分压检查大脑局部氧合状态成为了有创脑氧合监测的主流。近红外光谱技术（NIRS）是与一种无创的检测方法，主要用于测量静脉氧饱和度，提供了机体的氧利用指标，其在现代临床实践中也逐渐流行开来。这些技术为我们提供一些关于贫血对大脑的影响以及机体对输血的反应的新认知。
CONFOCAL研究（危重病患者脑氧合与神经功能预后）是一项在名普通的危重病患者中开展的观察性研究，研究人员通过NIRS对这些患者的脑氧合进行了检测，结果表明其脑氧合与血红蛋白浓度正相关（相关系数0.，95%可信区间0.-0.）。此外，研究人员还发现脑氧合差与谵妄之间存在相关性（P=0.），无论在控制了较大剂量的麻醉药还是酒精滥用史这些变量后，大脑缺氧仍是谵妄的独立危险因素（第一个24小时内平均脑氧合每增加10%其比值比为0.16，95%可信区间0.05-0.56）。类似，血管外科和心外科患者中的研究也发现通过NIRS检测到的脑氧合较差与预后不良相关，这些不良预后包括更高的谵妄、认知功能障碍、器官功能不全发生率及更长的ICU停留时间和住院时间。
与健康对照组相比，对于急性脑损伤患者，即使中度贫血似乎也直接与组织缺氧和不良临床预后相关联。而例如在急性颅脑外伤时，Oddo等人通过监测脑组织氧代谢，发现当控制年龄、入院GCS评分、MarshallCT分级以及APACHEII评分等变量后，血红蛋白水平小于90g/L与出现危急的脑组织低氧分压（小于20mmHg）相关，这些因素结合在一起常伴随着预后不良。具体而言，一项纳入了80名患者的研究发现血红蛋白小于90g/L及脑组织氧分压低（小于20mmHg）与患者30天时预后差（定义为格拉斯哥预后评分小于等于3分）呈独立相关，校正比值比6.24，95%可信区间1.61-24.22。该研究的同一作者在一项对严重的蛛网膜下腔出血患者（Hunt-Hess分级4到5级，共20人）的研究中报道了类似的发现：血红蛋白小于90g/L与更低的脑组织氧分压以及更高的细胞缺氧代谢指标（乳酸/丙酮酸升高）和更高脑缺氧发生率独立相关，并且差异显著。对于缺血性脑卒中患者，即使轻度贫血（女性血红蛋白小于g/L，男性血红蛋白小于g/L）也与不良预后（出院和发病12月时死亡）独立相关。
输红细胞能改善脑氧合以及临床预后吗？
在上文中我们仅做了简要回顾，截至目前的研究证据强有力地表明贫血是有害的，尤其是对于急性脑损伤患者，贫血者其预后更差。现在我们对通过输红细胞改善脑氧合并最终改善临床预后这一治疗策略的生理及临床研究证据进行回顾。
输红细胞与脑氧合
随着脑组织氧代谢监测技术的应用，现如今我们能对提高有缺血风险组织氧输送的临床获益进行量化。一项研究纳入了29名进行脊柱或主动脉手术的患者，这些患者术中共计进行了84次输血，研究发现，输红细胞与通过NIRS检测到的脑氧合改善相关（脑组织氧饱和度平均升高4.2%，95%可信区间3.2-5.2），并且脑氧合的改善与血红蛋白浓度升高相关（r=0.59，P0.）。一项小型的观察性研究共连续纳入了35名创伤性脑损伤或蛛网膜下腔出血患者，研究人员发现对于输红细有应答者，输红细胞可使脑组织氧分压平均升高49%，并且这种脑氧的改变与脑灌注压的变化无关。而对于蛛网膜下腔出血，许多患者所面临的不仅仅是原发性颅脑损伤后的出血，还有很多其他由迟发的脑缺血带来的威胁，这其中最为显著就是血管痉挛，而输红细胞仅能改善那些血红蛋白小于90g/L患者的氧输送。高血压和补液均不会明显改善患者的脑氧合。此研究中需要值得注意的是，输血以及输血对血液粘稠度的影响并不会导致脑血流量下降。两项对存在贫血（血红蛋白小于g/L）蛛网膜下腔出血患者的研究（纳入患者数分别为8人和17人）发现，在输注红细胞后，患者脑血流稳定，DO2改善，脑氧摄取分数下降。然而，此研究发现血红蛋白水平大于g/L者输红细胞会伴随有脑血流下降。尽管Kurtz等人在一项纳入了15名蛛网膜下腔出血患者的研究中发现了类似的输红细胞后脑氧合改善，输红细胞对脑代谢并无明显影响（通过测量乳酸与丙酮酸的比值反映脑代谢，尽管上述比值在基线时已经是正常水平）。相反，一项更大规模的研究共纳入了52名蛛网膜下腔出血患者，研究人员使用PET扫描对基线血红蛋白为70-g/L患者在输血后的脑血流、氧输送及脑组组氧利用进行了检测，他们发现当基线氧输送以出现减少时，输红细胞可使全脑氧输送升高10%（P=0.），并且在大脑易损区域使氧输送升高超过15%（P0.）。尽管输红细胞伴随着全脑血流下降，然而在受伤大脑的易损区却发现脑血流增加。包括61%基线血红蛋白水平大于或等于90g/L患者在内，所有贫血患者输注红细胞后其氧输送均有改善。
最近的随机对照试验BOOST2（重型颅脑损伤脑氧合优化试验-2期）中有人对名接受两种不同方法治疗的严重创伤患者进行了研究，其中一种治疗旨在改善颅内压（结合了改善脑灌注与降低颅高压的治疗策略），另一种治疗（干预组）则旨在改善脑氧合。干预组的治疗方法为输注红细胞使血红蛋白水平大于g/L，从而来改善脑氧合。该研究的作者报告称，通过采用这种改善脑氧合的治疗策略，可使患者脑低氧负荷降低77%（P0.0）。
然而急性颅脑损伤患者关于脑氧合指标改善的研究结果并不一致。在一项小型的观察性研究中，19名重型颅脑外伤的患者共输入了20单位红细胞，然而研究发现尽管患者血红蛋白水平有显著升高，通过近红外光谱技术所测得的脑氧合指标并未见明显改善。Zygun等人报道称有一项研究纳入了30名患者，分别以血红蛋白80g/L、90g/L和g/L作为输血的指征随机对这30名患者给予输红细胞2单位，结果发现输红细胞后，脑组织氧合指标可有改善。然而，上述现象仅见于约60%的患者，而另外40%的患者在输血后脑组织氧合指标并未改善甚至出现了恶化。组织氧合改善似乎与患者基线的血红蛋白水平不相关，而是与其基线的代谢紊乱程度有关。此外，反映脑代谢状态的乳酸与丙酮酸的比值并未见明显变化。一项更早的在35名重型颅脑外伤与蛛网膜下腔出血患者中开展的前瞻性观察性研究中也有类似的发现，该研究发现74%输过血的患者其脑组织氧含量平均增加49%，然而在该研究剩下的患者中组织氧含量实际上是下降的，脑组织氧含量与其贫血的严重程度无关。
输红细胞在急性脑损伤中的作用及临床转归
如上所述，输红细胞实际上可改善氧输送，但这个并一定能增加氧利用及改善临床转归。输血是有风险的，现今有许多研究表明开放性输血策略并不能带来显著的临床获益，这些研究既有在混杂的综合ICU患者中进行的，也有在内科与外科ICU患者中开展的。然而，研究人员对于综合ICU患者中脑缺氧的作用，以及脑缺氧如何与诸如谵妄这样的脑功能障碍产生关联产生了日益浓厚的兴趣。有趣的是，有人发现健康对照组患者中所观察到的由于严重等容性血液稀释（使血红蛋白水平低于70g/L）所产生的反应时间和记忆的改变，可被输自体红细胞所逆转。此外，对于像急性颅脑外伤患者这样脑组织氧含量不足风险很高的患者，是否适用限制性输血策略仍不明确。
有人曾发表了一篇针对发表于年初之前有关神经科危重症患者输红细胞的比较性研究的系统评价，该系统评价纳入了四项颅脑外伤患者的研究，一项蛛网膜下腔出血患者的研究以及一项在混合人群中开展的研究，尽管所有的这些研究偏倚风险很高，以更高血红蛋白水平作为输血指征的患者，其在死亡率及住院时间方面并未见明显获益，这与在其他危重症患者中所开展的随机对照试验的结果相一致。
几项未被纳入上述系统评价的研究产生了相矛盾的结果，这几项研究在包括选择偏倚、适应证混杂以及残余混杂等方面有明显的局限性。而最近则发表了一些在神经危重症患者中开展的有关输血的小型随机对照试验的结果。一项小规模的初步临床对照试验（纳入44名患者）对蛛网膜下腔出血时所采用两种输血指征（vsg/L）输红细胞进行了比较，研究表明两组患者的安全性相当，但该研究的样本量并不足以验证患者临床预后的差异，两组患者28天时的功能状态未见显著差异。该试验中所进行检验的输血阈值较目前临床实践中所使用的输血阈值要高。而另一项关于蛛网膜下腔出血不同输血指征（80vsg/L）比较的先导性随机对照试验，其研究结果即将公布。一项纳入了名颅脑外伤患者的随机对照试验采用析因设计的方法，对采用不同输血指征（70vsg/L）以及是否应用促红细胞生成素进行了比较，不同患者颅脑外伤6个月后神经功能恢复的情况并未见显著的统计学差异。该研究的纳入标准并未采用重型颅脑外伤的经典定义，而是将“不能遵从指令”作为研究的纳入标准，并且该研究的样本量并不足以临床相关疗效的差异进行验证。有意思的是，二次分析发现，随着时间的延长，采用更高血红蛋白水平作为输血指征的患者其脑组织氧含量更高，尽管整个研究期间，两组患者的平均脑组织氧合指标均高于缺血阈值。而在前文所述的对重型颅脑外伤患者所开展的BOOST2试验中，尽管该临床试验的样本量不足以对患者的临床预后进行验证，该研究的作者发现采用脑氧合优化方案进行治疗的患者，其6个月的神经功能恢复情况呈好转趋势。与仅以颅内压的改善作为治疗目标的患者相比，该组患者的死亡率为25%，而前者为34%。最后，最近有人在混杂的神经重症患者中进行了一项试验，血红蛋白水平在70到g/L之间患者被随机分配接受不同红细胞输注策略的治疗，其中一种以血红蛋白作为输血指征，旨在维持血红蛋白在85g/L到g/L，而另一种输血策略则旨在通过输红细胞维持脑氧饱和度大于60%（脑氧合通过NIRS进行测量）。与应用某一输血阈值作为输红细胞指征的治疗组相比，应用以脑氧饱和度作为目标输红细胞的治疗组中，平均每位患者所消耗的红细胞量更少，而其平均血红蛋白水平则更低。研究人员发现这两组患者出院时的神经功能恢复情况、住院时间及1年死亡率并无显著差异。
到目前为止，现有支持输红细胞改善患者脑氧合的试验证据仅限于一些小规模的临床研究，这些研究的样本量并不足以发现有意义的临床疗效的差异。而关于急性颅脑损伤时输红细胞对脑氧合的影响，更重要的是其对临床预后的影响，未来仍然需要进一步有充分说服力和设计严谨的临床试验来进行验证。
新近研究
对于脑损伤时血红蛋白的作用，尤其是输红细胞对改善颅脑损伤临床预后的影响，神经危重症领域有几项正在进行中的临床试验可能会产生重大影响，这些试验值得