本文章摘抄整理自
《鞘内连续输注系统植入术》
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鞘内药物注射概述
鞘内药物输注（Intrathecal(Intraspinal)DrugDeliverySystems）与口服、经鼻、经直肠、吸入、肌内注射、静脉注射或皮下注射等传统给药途径相比，具有高效、不良反应少等优势。随着鞘内药物新剂型的不断研发以及给药装置的改进，IDDS在临床的应用得到迅速发展，成为难治性癌痛和非癌痛的重要治疗手段。
鞘内药物镇痛即将镇痛药物直接输注入脊柱蛛网膜下隙。脊柱蛛网膜下隙与脑室相通并充满CSF,内含脊髓和脑。鞘内注射药物后作用于脊髓或随CSF循环作用于脑相应的靶点而发挥镇痛效果。
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脊髓解剖生理学
骨性椎管内的脊髓由脊膜包围，在形态、生理上对脊髓发挥机械保护、免疫、营养、代谢和保温作用。
蛛网膜小梁起源于蛛网膜内层细胞，包绕胶原纤维束形成小梁轴。在脊髓周围与软脊膜细胞交织，在软脊膜层由胶原纤维和成纤维细胞在软膜细胞下形成软膜下间隔。蛛网膜小梁包绕蛛网膜下隙中的脊髓、神经根和脉管等，形成保护鞘，厚度在10-60μm。如植入神经鞘内，药物得不到脑脊液稀释，容易造成神经毒性。
蛛网膜下隙韧带与小梁类似，与胚胎残留组织有关，细胞组织逐渐被纤维组织替代，含更多的交织纤维，能抵抗机械应力，妻子软脊膜外层，在脊髓侧放、前方、后方连接脊髓和硬膜囊，在硬膜囊内不连续，不限制脑脊液自由流动。在脊髓两侧有齿状韧带，有软膜外层发出三角形隔膜，尖向外附着于硬膜内面，连接软脊膜、蛛网膜、硬膜。位于上下神经根之间，上至C1神经之上，夏至T12-L1之间，一般21对。齿状韧带使脊髓固定在蛛网膜下间隙内，防止过度旋转。无形中将蛛网膜下隙分为前、后相同的两个腔隙，造成鞘内药物在脊髓腹侧和背侧的不均匀分布。
软脊膜结构包括细胞层与软膜下空间，细胞呈有平坦交错的软膜细胞组成，细胞连接较蛛网膜少，药物更容易通过。软脊膜在脊髓走位有3-5层，厚10-15μm，在神经根周围有2-3层，厚3-4μm。软膜下空间位于软脊膜和神经胶质细胞相连的基膜之间，下胸段厚度-μm，脊髓圆锥水平80-μm，向马尾变薄至50-60μm，神经根周围10-12μm。包含大量胶原纤维、弥散的基质、成纤维细胞和少量的巨噬细胞和毛细血管。
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脑脊液生理学
成人CSF总容量90-ml，由脉络膜和脑细胞以0.3-0.4mL/min速率分泌，日分泌量约ml，此外胶质细胞和水通道蛋白也可产生。CSF汇入第四脑室经正中孔和外侧孔流入脑和脊髓的蛛网膜下隙。最后经矢状窦胖的蛛网膜粒回渗至上矢状窦回流至静脉系统，脑和脊髓的血管、神经周围间隙、室管膜液参与吸收。
CSF约1/3位于脊髓蛛网膜下隙，沿脊髓后方向下，并在脊髓前方向上回流，受蛛网膜绒毛回收调节，没有较大体积的流动。CSF循环以脉冲振荡方式进行，与颅内动脉搏动一致，对药物分布有显著影响，每个周期振幅约为：颈段9mm，胸腰联合处4mm，腰骶尾段微弱振荡，增加腹压可以增大振幅。
CSF各节段的含量和神经根的含量不同，Galino等推测从L5-S1到T11-12节段的CSF容量为29.95±5.66mL，神经根的容量为10.38±2.4mL，因此在低位胸段和腰段的各节段CSF平均容量为5ml，但在不同的节段存在差异性。
早在年就有研究显示，蛛网膜下腔注药后CSF分布沿椎管有浓度梯度，表明CSF分布并非像药物一样流动，而是以钟摆式振荡推进。鞘内扩散与通过的障碍物如神经跟、韧带、导管等也有关，可形成局部的涡流增加局部的药物扩散。
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脑脊液的动力学
CSF流动来自心脏收缩、颅内和椎管内动脉的波动，受到心率、血压和呼吸影响，一般认为净流动很少，“钟摆式”振荡流动。在一个心动周期内，随血管压力变化由头侧向骶尾侧短暂高速流动，随后产生相对较低流速的较长时间的反方向流动。不同节段的流动也不同，受呼吸影响，胸腰段流速较快。
脊髓CSF流体动力学对鞘内药物分布有重要影响，计算机模拟显示：注射点的浓度最高，向头侧和骶尾部呈阶梯分布。有无散流不影响扩散，在理想的环形模型（无蛛网膜下隙微结构）中药物向两侧扩散较快，表明微结构阻碍了药物扩散。
实际中药物在CSF中扩散更加复杂，题为、呼吸、部位、单次容量、持续输注速率和时间、药物脂溶性和浓度都会影响其分布。
低容量在鞘内扩散受CSF振动频率和容量影响，单次高容量（体积为CSF总量10%以上）在鞘内快速扩散，与CSF混合，不受振荡影响。但这个模拟容量远远大于实际用量。
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鞘内药物药代动力学
鞘内给药不再需要穿透血-脑脊液屏障，较小的剂量即可在CSF中达到较高的药物浓度，直接作用于脊髓相应的受体或离子通道发挥药理作用。
鞘内药物达到脊髓背角的作用靶点需要透过软脊膜和脊髓白质，距离为1~2mm。白质主要由有髓鞘的轴突组成，表现为疏水性，灰质则表现为亲水性。药物可无阻碍地透过单层的软脊膜，而透过白质则需要达到一定的CSF药物浓度逐级扩散，最终到达灰质。
鞘内药物基本以原形由脊髓和硬膜外血管吸收入血。药物相对分子质量、脂溶性决定了其分布特性和吸收途径。亲水性药物不易向硬膜外扩散（吗啡针剂属于强亲水性），因此扩散距离远，具有更高的渗透梯度作用于至脊髓背角灰质神经元。
CSF在蛛网膜下隙呈“钟摆式”振荡，振荡的幅度和速率取决于其所处的脊髓节段。
上图示意了鞘内药物注人后，向头侧和骶尾侧扩散，随着距离的增加CSF浓度下降，在作用于脊髓的同时向硬膜外扩散。研究显示，鞘内连续输注吗啡14d,离导管尖端5~10cm,吗啡的CSF浓度和脊髓浓度明显下降，即药物沿脊髓纵轴向头侧和骶尾侧扩散距离仅2~3个椎体。
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鞘内药物的安全性
药物的稀释或浓缩液有可能改变药物的性质而影响治疗效果。多种药物混合用于鞘内治疗，应明确各自的理化性质，混合液理化性质的改变产生沉淀和导致神经毒性造成导管堵塞、药囊腐蚀、神经损伤和治疗失败等。
目前被美国FDA批准用于IDDS治疗慢性疼痛的药物只有不含防腐剂的硫酸吗啡注射剂和齐考诺肽,但其他阿片药物(氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼)、丁哌卡因、罗哌卡因、可乐定等也已被推荐用于鞘内镇痛治疗。巴氯芬被FDA批准用于DDS治疗中枢性痉挛，尚未被批准用于IDDs治疗疼痛，巴氯芬对于痉挛性疼痛具有较好的疗效。其中齐考诺肽和巴氯芬注射液还没有进入中国。
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鞘内阿片类药物药理
1.药理作用
鞘内常用的阿片类药物包括吗啡、氢吗啡酮、芬太尼和舒芬太尼。
阿片类药物的鞘内镇痛作用具有相同的分子机制，均通过结合脊髓和脊髓上G蛋白μ阿片受体，抑制腺苷酸环化酶，使钾离子通道开放同时抑制VGCC（钙离子通道抗体）,抑制P物质和兴奋性递质释放、阻止痛觉冲动的传入，发挥强效的镇痛作用。
此外，鞘内阿片类药物作用于脊髓上水平，还可增强下行抑制作用、改变对疼痛的情绪反应。
鞘内阿片类药物除镇痛作用外，与全身阿片类药物一样，亦可出现中枢镇静、恶心、呕吐、便秘、瘙痒、呼吸抑制等药物不良反应。
2.药代动力学
鞘内阿片药物的药代动力学十分复杂，与药物的化学性质、相对分子质量、CSF流体力学、鞘内微结构以及药物注射的节段(鞘内导管顶端的位置)、注射容量、注药方式(单次或持续输注)等密切相关，这些决定了阿片类药物在CSF中的分布、扩散和吸收。
阿片类药物的亲醇/水分配系数决定了其在鞘内的扩散。系数越高药物的脂溶性越强，越易透过软脊膜作用于脊髓，同时大部分药物透过蛛网膜和硬脊膜扩散到硬膜外腔被吸收入血，因此脊髓和CSF药物浓度下降快，在鞘内扩散的距离短，如芬太尼、舒芬太尼等，主要作用于脊髓阿片受体，镇痛作用具有节段性，经硬膜外吸收入血的药物，通过体循环作用于中枢(脑)发挥全身镇痛作用。
水溶性较强的阿片类药物(如吗啡)则相反，起效相对较慢，由于其很难透过蛛网膜和硬脊膜，CSF内药物浓度下降慢，镇痛维持时间相对较长，如果保持足够的药物浓度(持续输入),可以随着CSF循环而作用于脊髓上阿片受体，并发挥全身镇痛作用。因此，鞘内注射阿片类药物常常首选水溶性药物吗啡。
亲脂性阿片类药物尽管在鞘内扩散范围较小，但因其可快速分布到硬膜外腔吸收进入血液循环并透过血-脑脊液屏障进入高位中枢，所以可较亲水性阿片类药物更快地产生中枢性不良反应,如舒芬太尼，在鞘内输注后30分钟即可在枕大池检测到。
研究显示，单次注射吗啡，在注射点上下5cm处的浓度只有注射部位的20%，在10cm处仅5%。
吗啡的终末半衰期为73~分钟，从腰段的CSF中全部清除需要6-12小时。亲水性和亲脂性阿片药物的清除率差异较大，吗啡清除率g.ug.min,舒芬太尼清除率27g.ug·min。腰大池注射吗啡后1~2小时内可到达枕大池，3-6小时内可到达侧脑室和第4脑室，如浓度过高，可引起脊髓上不良反应，如镇静、呼吸抑制、瘙痒等。
药物容量与给药速率对鞘内阿片类药物分布也会造成显著的影响。容量越大、给药速率越快，药物在鞘内的浓度峰值越高，扩散的距离也越远。
此外，齿状韧带将蛛网膜下隙分为前腔和后腔，尽管彼此相通，但鞘内导管在前后腔位置，对脊髓药物的浓度有明显的影响,动物研究证实，导管位于后腔，脊髓背侧的药物浓度明显高于腹侧；反之脊髓腹侧浓度高，而镇痛药物作用的靶点大多位于脊髓背侧。
3.不良反应与注意事项
阿片类药物鞘内给药与全身给药一样，均会引起不同程度的镇静、嗜睡、恶心、呕吐、呼吸抑制、情绪改变、兴奋、烦躁、便秘、尿潴留、瘙痒等不良反应。
与全身超剂量给药不同，鞘内超剂量阿片类药物导致的中枢性呼吸抑制往往较全身给药的呼吸抑制滞后出现，有时甚至在给药后数小时才出现，因此应予以警惕。
阿片类药物呼吸抑制的特点是呼吸频率减慢，有时伴有呼吸遗忘。轻度呼吸抑制可通过唤醒或强刺激改善，严重者(呼吸频率8次/分钟)需使用静脉拮抗剂(纳洛酮)并辅助通气。
在吗啡的说明书中则强调吗啡注入硬膜外间隙或蛛网膜下腔后，应监测呼吸和循环功能，前者24小时，后者12小时。
鞘内阿片类药物，尤其是水溶性阿片类药物如吗啡、氢吗啡酮，对胃肠道的影响非常小，因此便秘的发生率远远低于全身给药。
与全身给药一样，鞘内阿片类药物的其他不良反应，一般在1~2周内，最长1个月可以耐受，严重者可对症处理。
导管顶端炎性团块是鞘内置管长期输注阿片类药物特有的并发症。
如果镇痛作用突然消失或产生新的逐渐加重的神经症状，应该考虑到导管尖部炎性团块的形成，MRI检查可以帮助发现。文献报道，炎性团块的发生率与鞘内吗啡剂量/浓度的增加呈正相关。少数患者(从数据库中搜索出15名)鞘内输注氢吗啡酮后出现导管尖端炎性团块，他们或单独或联合用药，以前是否曾经有过鞘内吗啡治疗史也不清楚。鞘内芬太尼和舒芬太尼出现导管尖端炎性团块比较罕见。
校对：和儒林
编辑：基层麻醉网编辑部
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