卒中茶后脑卒中预适应治疗的行与

人类对脑卒中的抗争首先是一场防役战,即人类逐渐发现脑卒中的致病危险因素,然后针对各种危险因素做出相应的处理。

比如,控制高血压,高血脂和高血糖,减少体重,停止吸烟等。总而言之,就是减少对脑血管有害的各种因素。

在没有开通堵塞的脑血管手段之前,人们也想到调动内源性保护机制来预防甚至治疗脑卒中。这些手段包括锻炼身体,控制饮食,改善心态,改变温度和氧含量等等。

此外,人们还发现多种食物和药物可能对神经细胞有保护作用,包括某些植物,红酒,茶,雌激素,红细胞生成素和麻醉药物。

从年开始,人们又认识到反复轻度的脑损伤(上图左),如果时间和损伤程度合适的话,甚至可能会减少随后发生的严重损害所造成的脑损伤(上图右)。

人们把这种“用反复轻度脑损伤,减少随后重度脑损伤所造成的损伤”现象称为脑组织的“预适应或预处理-Preconditioning”。

中国人称这种预适应现象为“小病不断,大病不犯“,“大难不死,必有后福”。

第一个研究预适应减少脑卒中脑梗死的应该是美国神经内科医生,当时加州大学旧金山分校的脑卒中学者RogerPancoastSimon(-)。

年Simon在《神经科学通信-NeuroscienceLetters》杂志上发表了一篇短文,题目是“前缺血应激保护实验脑卒中-PriorIschemicStressProtectsAgainstExperimentalStroke”(上图)。在此我们注意到,Simon使用了前缺血应激而不是预适应一词。

Simon的文章非常简单,按现在的标准很难被发表。他先是在大鼠上做了两次,间隔24小时,短暂的全脑缺血。这种短暂的全脑缺血并不造成细胞死亡,但是会制造细胞的应激反应,尤其是“热休克蛋白72–HeatShockProtein72”的产生。

Simon所用的短暂全脑缺血模型是永久性结扎了两枝椎动脉,然后临时性结扎两枝颈动脉6分钟。第二次短暂性脑缺血,是指再次结扎颈动脉6分钟。

两天之后再堵塞大脑中动脉制造脑卒中模型,Simon发现做了前应激处理的老鼠,热休克蛋白72的表达明显上升,脑梗死体积从45%减少到33%。

这篇文章提示了两个结论,第一,前应激短暂全脑缺血可以减少随后发生的严重局部性脑缺血所造成的脑损伤,即轻度短暂脑缺血,增加了脑组织对随后严重脑缺血损伤的耐受性。第二,这种脑保护作用可能与热休克蛋白72有关。

文章简短,内容稀少,但是Simon在历史上第一个使用了脑卒中模型,也就是局部脑缺血模型来研究脑卒中的预适应,揭示了轻度短暂脑缺血会增加脑组织对随后严重脑缺血的耐受性,从而减少脑梗死。

我快速看了一遍文章,好像没有看到Simon使用过脑卒中“预适应-Preconditioning”一词。

RogerSimon(上图左,右:他主编的临床神内教科书)毕业于宾夕法尼亚州立大学,年获得动物学学士学位。跑去当了两年陆军,年又回到宾夕法尼亚州立大学,一年后获得昆虫学硕士学位。

年Simon去了纽约的康奈尔医学院,医院做内科住院医生。-年他在加州大学旧金山分校做神经内科住院医生。

Simon发表了三百多篇文章,他对脑卒中研究最主要的贡献是年在《科学-Science》杂志上首先提出神经保护的理念。可以说,Simon是“脑卒中神经保护理念之父-TheFatherofNeuroprotectionConceptinStroke”。

Simon对脑卒中研究的另一个贡献是上述的脑卒中预适应,尤其是预适应基因表达的机理研究。

Simon从加州的旧金山,年去了匹兹堡大学成为神经内科主任。年去了波特兰的Dow神经生物研究所做神经研究主任,最后在年去了佐治亚州的Morehouse医学院。他现在是Morehouse医学院转化脑卒中研究中心的主任。

Simon为人友好,与许多中国学者是朋友。记得年我在美国普林斯顿脑卒中会议上讲了蛛网膜下腔出血早期脑损伤的研究后,他专门向我祝贺,说蛛网膜下腔出血终于有了新的研究方向。

需要指出,Simon并不是第一个研究脑组织缺血耐受性的人。

第一个在脑缺血动物模型上研究脑缺血耐受性的是日本大阪大学内科医生KazuoKitagawa,年他在《脑研究-BrainResearch》杂志上提出脑缺血耐受性现象-IschemicTolerancePhenomenonFoundintheBrain”(上图)。

Kitagawa的设想是轻度的脑缺血处理,导致细胞代谢发生改变,从而对随后致命的脑缺血损伤产生耐受性。

沙鼠双侧颈总动脉结扎5分钟的全脑缺血模型,会导致海马区出现迟发性神经元坏死。然而2分钟全脑缺血虽然消耗能量,造成蛋白质合成障碍,但是并不造成神经元坏死。

于是,Kitagawa先制造2分钟全脑缺血,一天或者两天之后再制造5分钟全脑缺血模型。

惊人的发现是两次2分钟短暂性全脑缺血,可以完全预防随后5分钟全脑缺血制造的脑损伤。

Kitagawa认为,短暂脑缺血造成的脑组织耐受性为神经保护打开了一扇新的大门。

因为使用了全脑缺血模型,类似于心脏骤停或者大出血导致血压下降所造成的脑损伤,主要造成海马区神经元坏死,与我们常见的脑血管堵塞造成的脑卒中是不相同的。

因此,“失之毫厘,谬以千里”,Kitagawa并没有研究脑卒中的脑组织耐受性。

缺血预适应的核心思想是利用非致命性损伤,使组织产生耐受性,来减少随后发生的致命性损伤造成的伤害,很像是中国的老话“打是亲,骂是爱”,“不干不净,吃了没病”。

英国戏剧家"莎士比亚-WilliamShakespeare"(-)年在“约翰国王的生与死-TheLifeandDeathofKingJohn”一剧中,启蒙了预适应的思想。他呼喊到“与时俱进,以火攻火,威胁威胁者-BeStirringastheTime,beFirewithFire,ThreatentheThreatener”,很像中国的"以毒攻毒"和预适应的"以脑缺血攻脑缺血"。

创世“经典适应-ClassicConditioning”研究的,是俄罗斯生理学家“巴普洛夫-IvanP.Pavlov”(-),他年观察到,狗看见食物就流口水,后来看到喂食物的技术员也开始流口水的现象。于是,他把铃声和喂狗结合在一起,狗"适应-Conditioned"之后,听铃声就流口水(上图)。他提出的“远隔适应-ReflexataDistance”更像是现在的远隔肢体缺血预适应。

世界上第一个发现组织耐受性和预适应现象的可能是加拿大麦吉尔大学的生理学家R.L.Noble,年他做出早期观察,文章发表在年《美国生理学杂志-AmericanJournalofPhysiology》上。Noble在大鼠上发现,多次反复的轻度创伤,可以增加组织的耐受性,减少致死性创伤导致的损伤和死亡。

对于预适应来说,年是重要的一年。

一是年美国KeithA.Reimer(-)实验室的CharlesMurry在狗心脏缺血模型上发现,短期非损伤性缺血对随后的严重损伤性心肌缺血有保护作用,文章发表在《循环-Circulation》杂志上。

二是年美国的AvitalSchurr在体外的脑组织中显示缺氧可以对随后的缺氧产生耐受性,文章发表在《脑研究》杂志上。

Murry和Schurr的两篇文章,一篇激发了全世界研究预适应的热潮,一篇引发了预适应治疗脑卒中的研究。三年以后有人重复了Murry预适应的实验。随后,Murry的预适应发现被迅速地重复,扩大,进入了临床实验。而Schurr对脑组织预适应的观察,也在三年后开始被应用到脑缺血的预适应研究中。

年代是脑卒中研究的彷徨年代。

一是人多,随着中国的崛起,以及来自不同国家大量新的脑卒中研究学者的参与,忽然间脑卒中学者的数量大幅度增加了,脑卒中的文章翻了几倍,甚至需要新的脑卒中杂志来发表这些文章。

二是没有一个明确的研究方向,多数脑卒中研究学者掉进了神经保护和再灌注损伤的坑里,因为害怕再灌注损伤,所以全力以赴的研究一个临床上尚无法实现的理念,没有开通堵塞血管的神经保护。

-年脑卒中预适应应运而生,似乎一夜之间,人们的认知开始出现障碍,坏的成了好的,好的成了坏的。我们一直拼命防止的缺血缺氧等坏东西,忽然间成为了脑保护的灵丹妙药。

于是,全世界几乎所有的脑卒中实验室都研究预适应来治疗脑卒中,因缘际会,挖掘出人世间许多“正邪”之物用来制造脑保护。

比如华裔学者当时在美国加州大学旧金山分校,现在美国匹兹堡大学“陈俊-JunChen(上图上左)”年的脑缺血预适应,俄裔学者美国康奈尔大学EugeneGolanov年短期电刺激小脑神经核的预适应,美国国立卫生研究院JohnHallenbeck年的TNF-alpha预适应,华裔学者美国密执安大学“奚国华–GuohuaXi(上图上中)”年的凝血酶预适应,美国弗吉尼亚大学KevinLee年的低温预适应。

除了上述的有害之物,有益之物也被用来做脑缺血的预适应。

德国柏林大学UlrichDirnagl年的高压氧预适应,华裔学者美国韦恩州立大学“丁玉川-YuchuanDing(上图上右)”年的锻炼预适应,华裔学者美国弗吉尼亚大学“左志义-ZhiyiZuo(上图下左)”年的麻醉药物预适应,我和中国海军军医大学孙学军(上图下中)年的高压氧预适应,中国空军军医大学学者熊利泽(上图下右)年Gz离心机预适应。

此情此景,可谓“忽如一夜春风来,千树万树梨花开”。

由上可见各种因素和物质,好的,坏的,不好不坏的,以毒攻毒,都可以制造脑组织的耐受性和预适应。

那么预适应是通过什么机理来进行脑保护的呢?

年美国神经内科医生,加州大学戴维斯分校的FrankSharp(上图右)讨论了一个很重要的因素,“脑组织中的缺氧诱导因子-Hypoxia-InducibleFactorinBrain”(上图左)。

缺氧诱导因子可以被低氧激活,改变所支配的多种基因,来达到维持细胞生存的作用。

在脑卒中动物实验模型上Sharp发现,脑组织中缺氧诱导因子和下游基因表达都有所增加。同理,低氧预适应也增加缺氧诱导因子的表达,在动物模型中有脑保护作用。

因为缺氧诱导因子与机体内的氧含量有关,所以理论上应该参与脑卒中预适应。

年,有人总结了多种预适应的可能机理,包括受体的激活,自由氧的产生,能量的代谢,蛋白质激酶,转录因子和多种快速改变的基因。因为多种手段都可以引起预适应,所以不同的预适应机理也完全不同,甚至毫不相关。

脑卒中预适应已经研究30年了,脑卒中预适应的机理,日益增多,不胜枚数。

条条大道通罗马,万物皆成预适应。

预适应从发生时间上又分为“快速预适应-RapidPreconditioning”,指内源性保护物质在几分钟内迅速产生提供保护作用,和“迟发性预适应-DelayedPreconditioning”,后者则需要数小时,甚至数天,通过蛋白合成来起保护作用。

预适应的手段也不再局限于缺血或者缺氧等有害刺激,根据刺激形式的不同,产生了免疫性预适应,药物性预适应,麻醉性预适应和“拟态性-Mimetics”预适应。

随着脑卒中预适应研究的发展,人们发明了“远隔肢体缺血预适应-RemoteLimbConditioning”,即反复制造远端短暂性肢体缺血,释放保护物质,保护全身所有的器官,包括脑组织。

同时人们又根据操作时间把预适应分为“前适应-Preconditioning”,“中适应-Perconditioning”和“后适应-Postconditioning”三种形式,就是说可以在脑卒中发作之前,发作之中和发作之后,都进行反复短暂的脑组织或者肢体缺血来制造预适应。

年华裔学者美国斯坦福大学的“赵恒-HengZhao(上图左)”在实验脑卒中动物模型上显示了缺血后适应-Postconditioning的保护作用,文章发表在《脑血流和代谢杂志》上。

反复中断再灌注血流的后适应,减少脑梗死可以高达80%。缺血后适应的优点是可以在脑卒中发生之后进行预适应治疗。缺点是后适应在脑卒中15到30分钟时使用效果最好,60分钟之后疗效逐渐消失。

除了上述的前适应,中适应,后适应和远隔肢体预适应之外,华裔学者美国埃默里大学的“魏玲-LingWei(上图中)”和“于山平-ShanpingYu(上图右)”年剑走偏锋,对体外干细胞制造预适应,提高了干细胞移植治疗脑卒中的存活率。

预适应的中国文化有如《孔子家语》,“入芝兰之室,久而不闻其香;入鲍鱼之肆,久而不闻其臭”,先是有点司空见惯,习以为常,潜移默化的含义,像是未雨绸缪,随后发展为“溪云初起日沉阁,山雨欲来风满楼”。

预适应的现象应该是“事与愿违、适得其反、背道而驰、乐极悲生、物极必反”的含义。

“事与愿违,适得其反“,像是19世纪德国哲学家尼采-FriedrichNietzsche(-,上图左)“WhatDoesnotKillYou,MakesYouStronger-没有能够杀死你,会使你变得更强大”所言,绝对属于预适应的保护作用。

鲁迅(-,上图中)在《坟·从胡须说到牙齿》中说,“虽然很象背道而驰,其实倒是心心相印”,讲的很像是脑缺血预适应的机理。

另外,元·宫大用《范张鸡黍》第四折:“可正是乐极悲生,今日个泰来否往”。脑缺血预适应则是“悲极生乐,否极泰来”,或者是“艰难困苦,玉汝于成”。

孟子(公元前-,上图右)对预适应的描述是,“故天将降大任于斯人也,必先苦其心志,劳其筋骨,饿其体肤,空乏其身,行拂乱其所为,所以动心忍性,曾益其所不能”。

对预适应核心思想描述最准确的应该是《老子》第五十八章:“祸兮福之所倚,福兮祸之所伏”。

其实,人类的进化就是一个预适应反复循环的现象,适者生存,优胜劣汰。

在基础研究的大好形势之下,临床医生也迅速地加入脑卒中预适应的研究,主要分为三个方面:一是,“短暂性脑缺血发作-TIA(上图)”是否以预适应的方式提供脑保护。二是,直接使用不同形式的预适应治疗脑卒中(上图)。三是使用远隔肢体缺血预适应预防脑卒中的发生和复发。

首先人们想到,既然坏事变成了好事,那么TIA是不是也同样的提供脑保护呢?

年,瑞士神经内科医生JulienBogousslavsky团队在《神经内科-Neurology》杂志上发表了2,例病人的观察,作者发现,没有TIA的病人,入院时病情更严重,出现意识障碍的更多,预后更差(58%比67%)。

年几位匈牙利的神经内科医生总结了2,个脑卒中病人,其中个病人有TIA。文章提示有TIA的病人住院死亡率明显低于没有TIA的脑卒中病人。

年德国脑卒中研究同盟的一项脑卒中合作研究检查了7,例脑卒中病人,其中例病人有脑卒中前的TIA。虽然有TIA的病人入院时病情较轻,但是文章结论TIA并没有预适应的神经保护作用。

此外,年,荷兰学者FrancePirson在《神经内科前沿-FrontNeurol》杂志上讨论了周围动脉疾病可能的远隔预适应作用。一共2,个病人,其中(9.2%)有周围动脉疾病。结论是周围动脉疾病不影响脑卒中病人的预后和侧枝循环评分。

因此,研究TIA或者周围动脉疾病是否造成脑组织的耐受性,条件不好控制,容易产生偏见。有TIA的病人,可能脑组织长期处于低灌状态,形成了对脑缺血的耐受性,符合脑缺血耐受性和预适应的理念。但是,有TIA是否也同时提示病人血管堵塞可能并不完全,所以出现的脑梗死相对的较小,临床症状偏轻,预后则更佳?

其次,远隔缺血中适应和后适应都被直接用在临床上治疗急性脑卒中病人。

年,丹麦神经内科医生KristinaHougaard(上图上左)等人在《脑卒中》杂志上报导了他们的随机临床实验,使用远隔缺血中适应作为溶栓的辅助治疗。

一共个脑卒中病人,随机分为远隔缺血中适应例,例为对照。结论是,比较脑缺血半暗带的挽救,一个月时脑梗死体积和增长,三个月的临床评分,两组都没有区别。

年,英国学者PhillipM.Bath(上图上中)在《脑卒中》杂志报导了26个病人随机安慰剂对照急性脑卒中临床实验,重点分析远隔肢体缺血后适应的作用。结论是,后适应可以耐受,安全,可行,有改变神经功能的趋势。

年,法国学者FernandoPico(上图上右)在《JAMA神经内科》杂志上报告了个病人随机临床实验,比较远隔肢体缺血中适应对脑梗死增长和临床愈后的作用。大腿止血带加压到毫米汞柱,5分钟间隔,重复四次。结论是远隔肢体缺血中适应对梗死灶的增长没有作用。

除了脑缺血的研究,预适应也被用来治疗蛛网膜下腔出血。美国迈阿密大学的SebastianKoch(上图下左)和MiguelPerez-Ponzon(上图下中)年在《脑卒中》杂志,美国加州大学洛杉矶分校的NestorGonzalez(上图下右)年和年分别在《神经外科-Neurosurgery》和《脑卒中》杂志上报道了远隔肢体缺血预适应对蛛网膜下腔出血的临床研究,都没有发现明显的临床疗效。

综合来看,脑卒中发生后,不管是中适应还是后适应,都没有明显的临床疗效。

最后,脑卒中预适应研究的重锤来自脑卒中的预防。

中国首都医科大学的“吉训明-XunmingJi”(上图右)团队年在《神经内科》杂志上报导了上肢缺血预适应减少脑卒中的发生/复发。

68例颅内动脉狭窄的病人分为两组,其中38个病人每天使用双侧上肢血压带(上图左)进行五次缺血和再灌注预适应处理,每天两次,连续天。

对照组90天和天脑卒中复发率分别为23.3%和26.7,预适应组分别为5%和7.9%。预适应预防脑卒中复发的临床效果出奇的好,验证了“忠言逆耳利于行,胳膊酸疼利于病”。

年,吉团队在《循环-Circulation》杂志上再次报导了随机临床实验,观察远隔肢体缺血预适应在严重颈动脉狭窄病人中的作用。

个病人分为预适应,预适应对照和无预适应处理三组。在颈动脉支架手术前两周开始做每天两次的远隔肢体缺血性预适应。支架手术后,影像脑梗死的发生率预适应组15.87%,预适应对照组36.51%,无预适应处理组41.27%,预适应组明显好于其他组。

同年,吉团队又在《脑卒中》杂志上报告,预适应改善了脑小血管病人的预后。30个病人分为两组,接受预适应一年的治疗。病人白质病变和认知功能都有改善。

虽然上述研究都支持远隔肢体缺血预适应预防脑卒中的发生,甚至有治疗效果,但是这些结果都来自同一团队,有待其他团队和其他国家的学者做出类似的观察。

前面说过,人类的进化在某种程度上来讲就是一个反复预适应的进程,其中一个典型的例子就是所谓的“苦行僧-Sadhu”(上图左)现象。

苦行僧是印度的一种修行方式,苦行僧往往蓬头垢面,衣衫褴褛,边走边吟咏古经文(预适应的文章)。

苦行是指,制造各种痛苦而进行修行,包括长期饥饿,干渴,躺在钉床上,行走火焰中,忍耐酷暑严寒,目的是激发体内的“耐受力-Tolerance”,好像是一种混合的前适应,中适应和后适应。

印度教认为,人需要多次轮回才能进入天堂,甚至成为神,而苦行是一条捷径。在哲学上,这一教义与人类的进化相似。因此,苦行应该会对脑卒中提供脑保护。

印度有-万苦行僧,其中10%是女性。一朝顿悟,散尽家财,远离亲人,追求理想,居无定所,漂泊流浪。

苦行僧的理念与中国孟子的理念有类似之处,都提出劳其筋骨,饿其体肤,空乏其身,反复进行预适应处理。不知道苦行僧脑卒中的发病率,严重程度和预后是否比正常人更好?

现在的中国人可能比古印度人更聪明,中国成千上万的大妈们每天跳广场舞(上图右),其实也是一种修行,不同的是没有痛苦,没有诗和远方,只有音乐和舒畅。每天跳广场舞的大妈们应该也会产生耐受性,可以预防脑卒中的发生甚至减轻脑卒中的损害。

回顾三十年脑卒中预适应的研究,我们已经看到了1多篇文章。不管是Simon年的第一篇论文,还是印度庙里的苦行僧,还是中国街头的大妈舞,预适应肯定是存在的,肯定会调动内源性保护机制的,肯定是有一定脑保护作用的。

预适应可以是痛苦的,也可以是幸福的,还可以是痛苦中有幸福的。

古希腊的诗人Hesiod(公元前-)在他的诗歌中曾经表达过类似预适应的含义,“要想爬上顶峰,就需要付出攀登的努力”。这一信念,经过几千年的演化,在年由爱尔兰诗人RichardChenevixTrench(-6)总结类似的民间寓言时说出了预适应的核心:“没有疼痛,就没有收获,没有汗水,就没有回报-NoPains,NoGains,NoSweat,NoSweet”。

虽然前临床动物实验反复证明预适应是可以预防和治疗脑卒中的,但是科学家们的想象力太丰富,造成预适应的因素太多,又各有不同的机理,预适应是否有效与使用的时间,刺激的程度,反复的频率,观察的方法都有关,很难形成统一的理论和治疗体系。

如果在临床上使用预适应,还要再加上病人的个体差异,不同的发病时间,不同的病变程度,不同的治疗手段,以及可能伴有其他疾病的相互影响。因此,对脑卒中病人来说,预适应可能会产生轻度的脑保护作用,可能会成为脑卒中的一种辅助治疗。

反过来说,脑卒中的预防与脑卒中的治疗,可能是两个毫不相关的问题。至少在理论上,预适应对脑卒中的预防和复发可能会有作用。然而,需要强调的是,很多治疗和预防手段都可能减少脑卒中的发生和复发,包括可能与预适应无关的控制血压,血糖和血脂,以及戒烟和减肥。

中国王陇德(上图)院士所提倡的“管住嘴,迈开腿”,其实也是一种预适应,对预防脑卒中的发生应该是有效果的。其中迈开腿就是锻炼身体,而丁玉川教授认为,锻炼就是预适应。

锻炼预防脑卒中的核心是坚持,尤其是坚持不懈长年锻炼身体的脑卒中病人,必须有超人的毅力或者身边有毅力顽强而又不希望病人死去的家人。

预适应作为脑卒中的辅助治疗,需要日积月累,我认为吉训明团队选择使用预适应减少脑卒中复发和治疗脑小血管病,应该是两个最好的研究方向。但是,能坚持常年使用预适应的人,肯定是求生愿望强烈,身边又有家人的支持。同时,这些病人估计也采用了上述其他的脑卒中预防措施。因此,当我们解释长期使用预适应措施来预防脑卒中的发生和复发时,往往会受到上述各种因素的干扰和影响。

到目前为止,救护车上,手术室和病房里,远隔肢体缺血预适应治疗急性脑卒中都失败了。荷兰生理学家ThijsLandman等人年在《脑卒中》杂志上总结了远隔肢体缺血预适应作为辅助疗法治疗急性脑卒中的前临床和临床证据(上图)。

首先,Landman提到的动物实验结果转化到病人之间存在一道深渊,已经是老生常谈了。我们长期目睹了“长江后浪推前浪,前浪死在沙滩上”,"临床后浪推前临床,前临床死在沙滩上"的景象。

其次,Landman尤其强调了远隔肢体缺血预适应临床实验都存在着设计和发表的偏误。

再者,多数远隔预适应有效的临床试验都是小样本研究,需要扩大样本重复实验,所以实际意义不大,更像是“墙角数枝梅,凌寒独自开。遥知不是雪,唯有暗香来”。

我们反复强调过,脑卒中,尤其是大血管闭塞造成的脑缺血,核心是开通脑血管,重建脑血流。预适应治疗,尤其是远隔性肢体缺血预适应治疗脑卒中,不管调动什么内源性机理,都不可能开通被血栓堵塞的脑大血管。因此,不管什么形式的预适应,对严重的脑卒中病人来说都是杯水车薪。

万物可以造成预适应,但是预适应不是万能的。

作为一个学者,我们要明确,当一个病人出现脑卒中症状的时候,不要首先想到上述这些与衣食住行有关的可能的脑保护作用,马上打/,医院,平平淡淡溶栓取栓才是真。

美国韦恩大学医学院神经外科副主任,脑血管病研究中心主任丁玉川(上图)教授赞同“万物皆成预适应“的观察。

丁教授举例说,当下流行的话题“疫苗”就是绝好的预适应。人工减活的病毒刺激体内产生抗体,等到真病毒侵入时,与其战斗。

锻炼也是一种预适应。除了动物实验之外,不断有各种临床研究证明“迈开腿”对各种疾病包括脑损伤的预防及保护作用。

丁教授表示,并非所有的“迈开腿”都能达到预适应的效果。比如没有压力的,不引起体内皮质酮激素上升的煅炼预适应效果就差。

在动物实验中丁教授发现,一只大鼠在完全自主情况下,一天跑上九公里反而不如电刺激下强迫跑步米造成预适应的效果好。

丁教授认为,中国大妈跳起广场舞愉悦了身心,但“神经保护”效果也许并不大。而印度庙里的苦行僧,“劳其筋骨,饿其体肤,空乏其身”,可能更能减轻脑卒中的损害。印度苦行僧与中国大妈们的RCT研究,或能说明问题。

“恰似小园桃与李,虽同处,不同枝”。

丁教授希望,当下应用不同强度,长度及类型的锻炼预适应的处方及个性化研究能为临床应用增砖添瓦。

美国埃默里大学医学院麻醉科的于山平(上图)教授感叹说,脑卒中的预适应研究史,其跌宕起伏,意外频出的过山车经历也是卒中研究的特色和许多研究者的心路历程。

魏玲和于山平夫妇是华人脑卒中研究的金童玉女,强强组合。当全世界的学者都疯狂的冲向动物实验之时,他们另辟蹊径,剑走偏锋,独创了干细胞的预适应。

于教授说,干细胞移植后的生存能力和组织修复能力是干细胞移植疗法的重要难题。

他们团队率先开发了将缺氧预适应应用于移植细胞的研究,通过刺激内源机制的替代策略,以促进移植细胞的存活和再生特性。

于教授发现,预适应显著增强了干细胞移植后对缺血损伤的耐受性,提高了在宿主环境中的存活和再生能力。

因为多数人误解缺氧耐受只是活体动物观察的结果,以至于于教授干细胞缺氧预适应文章曾经在投稿时被认为不属于预适应范畴。

“有心栽花花不开,无心插柳柳成荫”。

于教授风趣的说,歪打正着也是一项医学科学进步。

预适应的内涵,调动内源性脑保护机制,决定了预适应辅助性治疗的地位,辅助性治疗对脑卒中病人可能也是有益的。从年起出现了许多新的预适应治疗脑卒中的临床实验,求仁得仁,希望早日能看到有意义的结果。

反复动脑筋,冥思苦想写作也是一种预适应,送给79岁仍然坚持工作和写作的Simon和其他研究脑卒中预适应学者们一首唐代惠能的《菩提偈》(上图):耐受源万物,机理舞风采。卒中预适应,欲将脱尘埃?

菩提本无树,明镜亦非台。

佛性常清净,何处有尘埃!

心是菩提树,身为明镜台。

明镜本清净,何处染尘埃!

菩提本无树,明镜亦非台。

本来无一物,何处惹尘埃!

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