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长久以来，脑肿瘤的异质性使其进展成为难治性的恶性肿瘤，在许多大型的临床试验中也只有非常少的治疗方法得以成功。然而，尽管人们对之前的研究感到失望，在未来，对神经胶质瘤患者进行免疫疗法以及全新靶向治疗的前景一片光明。
纽约大学Laura和IsaacPerlmutter癌症中心神经肿瘤学主管AndrewS.Chi说到，“我们很了解这些肿瘤的生物特征，过去几年所开发的不同药物和疗法正在作用于其它的癌症，我们已经找到如何让这些药物在脑癌中起效的方法。”
以IDH1/2为靶向是治疗神经胶质瘤患者的潜在方案。除此以外，新的方法，如利用交变电场也被证明是有效的。在年10月，作用于肿瘤治疗电场的装置Optune成为首个获FDA批准可用于新确诊多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的辅助治疗，从统计学上看，可显著延长总生存期（OS）。
免疫疗法同样带来了许多的喜悦。现在，PD-1抑制剂纳武单抗（Opdivo）是复发性GBM患者的单一治疗，并且，靶向EGFRvIII的免疫疗法也展现出优越的活性和耐受性。
除此以外，肿瘤样本和小鼠模型的临床前研究表明GBM分泌的蛋白FGL2导致了免疫抑制机理的上调。在前期研究中，一类抗FGL2抗体展现出治疗的潜力，能在新的免疫疗法中发挥作用。
MD安德森癌症中心神经外科系教授AmyHeimberger说，“FGL2不仅作用于免疫检查点，还可以影响造成肿瘤免疫抑制的其它细胞，我们认为这正在影响更多的患者，因为这可以攻击一种以上的机理，将产生更深远的影响。”
①
癌症疫苗，来势汹汹
针对于恶性神经胶质瘤，主要使用的是多肽疫苗，其中涉及到对肿瘤相关抗原（TAAs）的直接用药。最佳的方式是，经过基因改造，多肽疫苗可触发免疫应答，对抗只存在于肿瘤细胞的抗原，而非正常细胞；将自身免疫的风险最小化。通常一同给药多肽疫苗和免疫刺激佐剂来协助抗原的交叉呈递。事实上，多肽疫苗和防治感染性疾病的标准疫苗有很多的相似之处。
在GBM患者中对树突(DC)疫苗进行了广泛地研究。DC细胞是“专职的”抗原呈递细胞，在产生CD4和CD8免疫应答方面起着一定的作用，DC疫苗通常要求提取患者的DC，通过融合MHC-匹配的神经胶质瘤细胞，或加上凋亡肿瘤细胞，总肿瘤RNA，冻融抗原或多肽，将DC“装载”到神经胶质瘤细胞的抗原上。再把DC和神经胶质瘤细胞抗原重新输注到患者体内，它们会呈递神经胶质瘤抗原，激活细胞因子CD8+细胞和CD4+T辅助细胞，进而诱导肿瘤细胞死亡。通常利用白细胞单采术提取患者的DC细胞，其中需要收集到大量的外周血单核细胞。
部分正在进行的临床试验有：
1.HSPPC-96疫苗对手术可切除的复发性神经胶质瘤患者的II期临床试验(NCT)。
2.由多种合成多肽制作的疫苗SL-对初次复发的GBM患者的I/II期临床试验(NCT)。
3.含有CD（由神经胶质瘤和神经胶质干细胞分泌）的树突细胞疫苗ICT-对复发性GBM患者的I期试验(NCT)。
4.两种腺状病毒载体对新确诊的高分级神经胶质瘤患者的I期临床试验，一种用于检测HSV1-TK（可杀伤脑细胞，与肿瘤抗原接触），另一种用于检测Flt3L（导致树突细胞增殖的细胞因子）(NCT)。
5.树突细胞对新确诊胶质母细胞瘤患者的I期临床试验(NCT)。
②
检查点抑制剂，前途光明
CheckMate-研究正在比较单独服用纳武单抗(3mg/kg)和贝伐珠单抗(10mg/kg)的复发性GBM患者。研究较早期的初步结果表明纳武单抗单一治疗的中位总生存期是10.5个月，经过一年的随访有40%的患者幸存。传统上，贝伐珠单抗的中位总生存期在7-10个月之间，1年总生存率大约是25%。
研究正在进行III期试验。对主要结果指标安全性和总生存期的数据收集将在年6月完成，预计将有位患者参与(NCT0717)。
“在研究和治疗开发方面，免疫疗法正在迎风破浪，努力向前，为许多的癌症类型带去了希望，包括脑癌，”Chi说，“当这些免疫疗法作用于其它的癌症时，它们表现得很好。”
除了纳武单抗（Opdivo），PD-1抑制剂派姆单抗(Keytruda)和durvalumab也正在神经胶质瘤患者中进行II期试验。试验正在研究这些制剂的单独使用以及与贝伐珠单抗或放疗的联合使用。派姆单抗的试验计划招募80位患者(NCT)，durvalumab的试验也正在寻找位患者(NCT)。
③
嵌合抗原受体,姗姗来迟
靶向于CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在血液恶性肿瘤患者中已经表现出令人兴奋的前景，在慢性淋巴细胞白血病和急性淋巴细胞白血病中的有效性让人印象深刻。
“CAR包含有发生在某一特异突变或神经胶质瘤细胞表面异常蛋白中的修饰T细胞，这些T细胞只会在神经胶质瘤细胞中，”Chi说，“这将形成特定的攻击效果，并且不会对正常细胞产生毒性。”
一项试点研究已经在EGFRvIII-阳性GBM患者中评估了CART细胞治疗的应用。正在进行的试点研究中，主要的终点指标是安全性和可行性。对8位多病灶疾病患者施予了CART细胞治疗。总体来说，8位患者中有5位接受了手术治疗并且对之前的治疗耐受。
总体来说，经过第7天的治疗后T细胞移植数达到了峰值。在进行过手术治疗的患者中，80%的患者在采用了CART细胞治疗后EGFRvIII水平明显降低。观察到在5位患者中就有3位的EGFRvIII突变几乎完全消失不见。
成立不到一年的某西雅图公司就有四项正在试验当中的CD19-靶向CART-细胞治疗。前提很简单：从血液中提取患者的T细胞，利用病毒载体修饰T细胞使其表达特异于某一癌症的相关抗原，进而识别和消灭癌细胞。在这种情况下，CD19，由B细胞相关血液癌症释放的抗原，紧接着被重新输注到患者体内。让改造的细胞识别和消灭癌变细胞，同时重新激活被癌症抑制信号阻断的其它免疫效应。“CAR治疗同时也是细胞治疗，基因治疗和免疫治疗。”
④
EGFRvIII抑制剂,遭遇挫折
在ReACTII期试验中，靶向EGFRvIII的治疗疫苗Rindopepimut(Rintega)联合贝伐单抗用于复发性GBM患者已初见苗头。在已更新的OS结果中，25%接受了Rindopepimu治疗的患者在2年内依然活着，而在对照组中无一人幸存。Rindopepimut的中值OS是11.3个月，而对照组是9.3个月(HR，0.53；CI，0.32-0.88；P=.)。
“大部分的我们在医学院时被教导大脑具有免疫豁免的功能，因此，免疫治疗对脑癌患者不会有太大的作用，”丹娜法伯癌症研究所神经肿瘤学中心的临床主管DavidReardon说。“从研究来看，我们现在知晓事情并不是这个样子，中枢神经系统的相关豁免权没有明确的定义，在全身的免疫系统中这是一个动态的相互作用，在大脑中也会有所反映。”
不幸地是，ReACT试验的结果并没有在III期的ACTIV研究中取得。在3月上旬，CelldexTherapeutics宣布与单独服用替莫唑胺（temozolomide）以及新确诊EGFRvIII-阳性GBM患者的对照组相比，联用rindopepimut和替莫唑胺未能改善患者的OS。
在研究的主要结果中，rindopepimut的中值OS是20.4个月，对照组是21.1个月(HR，0.99)。根据由独立的数据安全性和监督委员会得出的评估结果，Celldex宣布停止研究。但仍会继续在III期试验和扩大使用项目中研究这一免疫疗法。
⑤
IDH靶向免疫疗法，步步紧逼
在过去的5年时间里，不断有研究提到了IDH1和IDH2的基因突变，尤其是它们在个性化治疗中的可能作用。根据这些基因的特点，临床试验正在评估针对IDH1/2的多肽疫苗和靶向治疗。
“神经胶质瘤的某一亚型在过去的5年里不断出现，这是由于IDH1或IDH2出现了突变，”Chi说。“这些基因和蛋白是细胞代谢的核心部分，年下半年发现的这些IDH突变让我们花了很长的时间去了解神经胶质瘤和其它癌症突变的生物和临床影响。”
在临床前研究中，Chi和同事发现IDH1突变癌症极其容易受到辅酶NAD+缺失的影响。在使用了IDH1抑制剂后，通过对内生性IDH1-突变癌细胞代谢物的系统分析，评估了代谢治疗靶向。
他们发现通过抑制可代替的补救合成途径，可降低IDH1-突变肿瘤中的NAD+水平，从而导致对NAD+缺失的敏感性增加。当阻断了NAD+，IDH1-突变细胞会出现自吞噬现象。
“最终，我们打算通过操控NAD来观察其对肿瘤的影响，”Chi说，“我们利用已知可消除肿瘤中NAD的药物，结果证明，它们可以强有力地杀死IDH1突变胶质瘤细胞。这些药物对非IDH1突变的肿瘤没有任何作用。”
如口服选择性IDH2抑制剂AG-已获得美国FDA授予的孤儿药称号和快速通道审评资格。AG-是突变IDH1和IDH2蛋白的口服抑制剂，在临床前试验中被证实可完全透过血-脑屏障，因此有望成为胶质瘤患者的治疗选择。
当前，许多的临床试验都在评估IDH1-和IDH2-靶向治疗及多肽疫苗对不同癌症类型的作用。这些制剂已表明在急性髓性白血病中的有效性，展现出广泛的应用前景。
⑥
攻克免疫抑制
利用了肿瘤基因组图谱（TCGA）神经胶质瘤数据库和肿瘤溶菌产物的研究表明通过诱导多重免疫抑制机理，如PD-1和CD39，FGL2可促进GBM的进展和生长。
“当前人们对检查点抑制剂抱有很大的期待，但我们认为只有部分患者会对其应答，”Heimberger说，“因此，我们现在的目标是关键的靶向以及各种受肿瘤调控的免疫抑制。有多种特定的通路或机理可以作用于一种以上的免疫抑制。”
研究表明72.5%的低分级神经胶质瘤患者携带有两份FGL2基因，而在GBM患者中，83.8%的FGL2有扩增或拷贝。总体来说，那些神经胶质瘤组织中FGL2mRNA水平较高的患者，他们的OS较低(P=.)。与低分级的神经胶质瘤相比，GBM溶菌产物中的FGL2水平更高。
在研究小鼠中，抗FGL2抗体组的中值OS是27天，对照组是17天(P=.01)。研究性抗体减少了CD39+调节T细胞，M2巨噬细胞，PD-1，和髓源性抑制细胞。
“FGL2是胶质母细胞瘤分泌的蛋白。它所做的是利用多重疫抑制机理来躲避机体免疫系统的侦查，”Heimberger说，“可特异增加调节T细胞，抑制免疫应答。同时诱导M2，或肿瘤支持性巨噬细胞，髓源性抑制细胞。”
”我们需要了解到的事实是，免疫抑制是复杂的，单单只攻击一个机制并不能取得全胜，”Heimberger说。“我们必须研究其生物学的复杂性，并意识到这不仅仅是检查点抑制剂，或调节T细胞。我们需要宏观地看待肿瘤是如何利用免疫系统来躲避侦查的。”
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