薛月川蒋渊翻译刘志勇校对
背景:蛛网膜下腔出血（SAH）后常常发生脑组织缺氧（PbtOmmHg），并伴有预后不良。最新数据表明，在严重的颅脑外伤患者中，调节和优化脑氧水平是可行的，并将PbtOmmHg时间从45％减少到16％。在本研究中，我们打算量化监测脑组织缺氧情况，对重症SAH患者实施流程化治疗，并确定该治疗所带来的潜在临床意义。
方法：我们设计了一项双中心观察性队列研究，纳入了例三级医疗中心的SAH重症患者，他们接受了多模式脑部监测，并接受以PbtO2为导向的流程化治疗。PbtO2优化（≥20mmHg）包括一系列神经重症监测方法，旨在防止低脑灌注压（CPP）和低血红蛋白，并保持正常血碳酸，正常血氧和正常体温。根据常规的血气分析，血红蛋白、PaCO2和PaO2数据与连续CPP、PbtO2的2小时平均数据相匹配，记录核心温度以及收集最初11天的每小时脑微透析（CMD）样本。
结果：患者的格拉斯哥昏迷评分为3（IQR3-4），年龄58岁（IQR48-66）。脑组织缺氧的总发生率为25％，尽管治疗方法有所不同，但两个部位之间没有差异。在脑组织缺氧期间，CPP70mmHg的发生率为27％，PaCO2?35mmHg的发生率为19％，PaO2?80mmHg的发生率为14％，Hb9g/dL的发生率为11％，代谢危机（CMD中乳酸/丙酮酸的比值40，CMD中葡萄糖0.7mmol/L）的发生率为7％，温度38.3°C的发生率为4％。
结论：我们的结果表明，尽管在重症SAH患者中实施了针对PbtO2的治疗，但脑组织缺氧仍然很常见，表明需要进一步优化。
引言
除了最初的疾病严重程度外，继发性脑损伤机制在很大程度上导致了蛛网膜下腔出血（SAH）的高死亡率和发病率。多模式神经监测可能有助于及早发现潜在风险，使用适当的治疗策略可以及时预防脑组织缺氧。在严重的颅脑外伤（TBI）中，增加脑组织氧张力（PbtO2）的方案最近已被证明是可行的，并且与对照组相比，将脑组织缺氧的时间从45％减少至16％（PbtOmmHg）。通过应用分层治疗算法来管理脑组织缺氧，包括优化脑灌注压力（CPP），药理镇痛和镇静，调节体温，优化氧合作用，靶向正常碳酸血症和在贫血患者中输注红细胞（RBC-输血）。与重度TBI患者相似，重症SAH患者的脑组织缺氧时间延长与预后不良有关。虽然重症监护病房（ICU）中实施了基于PbtO2的临床方案，但没有前瞻性随机研究支持此类方案的使用。而且，尚不清楚尽管在SAH后实施了规范化的治疗方法，低氧负荷该保持多高。因此，我们旨在分析两个中心在连续神经和全身血液动力学监测下，使用不同治疗方案以减少脑组织缺氧的发生。
在当前的研究中，我们打算（1）在应用PbtO2指导的方案时，评估脑组织缺氧的负担，以及（2）识别与脑组织缺氧相关的因素，并可能对其进行治疗以改善脑组织缺氧。
方法
研究设计，设置和参加者
该研究设计为观察性队列研究，以STROBE声明为指导。分别于年至年之间，对于两个三级重症监护中心（因斯布鲁克医科大学=NICU1和洛桑医科大学=NICU2）确诊为非创伤性SAH且需要多模式神经监测的例患者进行前瞻性数据收集。由于PbtO2探针故障，排除了五名患者，剩下名患者需要进行最终分析。纳入标准为（1）自发性SAH，（2）年龄≥18岁，（3）颅内压（ICP）多模式神经监测和PbtO2作为常规临床监护的一部分。在需要长时间机械通气和/或提示颅内压升高的临床或放射学体征的SAH患者中，开始进行有创多模式神经监测。研究的进行得到了因斯布鲁克大学和洛桑大学伦理委员会的批准（因斯布鲁克医学大学，AN/4.8，AM-/4.6；洛桑大学，CER_VD-）。根据当地法规获得书面知情同意。
常规临床管理和评分
使用格拉斯哥昏迷量表（GCS）和世界神经外科医师联合会（WFNS）得分对初始疾病的严重程度进行量化评估。标准治疗符合现行国际准则。破裂的动脉瘤通过钳夹或血管内治疗止血。所有患者均进行了机械通气，接受了适当的镇静，并持续监测平均动脉压（MAP）。所有患者均预防性使用尼莫地平：肠胃外（NICU1）或口服（NICU2）。为了跟监测患者的血管痉挛，常规行TCD检查。血管痉挛定义为大脑中部或前动脉的平均速度升高cm/s或平均TCD速度的每日变化50cm/s。脑血管造影进一步证实了严重的血管痉挛（cm/s），并在跨学科讨论后动脉内使用尼莫地平进行了治疗。延迟性脑缺血（DCI）被定义为发生新的局灶性神经功能缺损。在出血后3个月，由一名研究护士对功能结果进行评估，该研究护士使用NICU1中的改良Rankin量表评分（mRS）监测数据。在NICU2中，使用格拉斯哥预后评分在SAH发作6个月后评估了功能预后。评分结果分为好（mRS0-2，GOS4-5）和差的结果（mRS3-6，GOS1-3）。
数据收集和多模式神经监测
SAH数据库中前瞻性地记录了基线特征，人口统计学，医院并发症和结局。使用患者数据管理系统（NICU1：PDMS，CentricityTMCriticalCare8.1SP2;GEHealthcareInformationTechnology，DornstadtGerman;NICU2：MetaVision，iMDsoft，Düsseldorf，Germany）连续记录生理变量。根据临床和放射学标准，患者接受颅内神经监测，包括PbtO2测量，ICP和脑代谢物。将神经监测探针插入大脑中半球，可以使用三腔螺栓通过额骨钻孔或将其挖洞并放置在白质中。植入后24小时内通过CT扫描确认了探针的位置。在NICU1中，探头位置被定义为在PbtO2探头尖端的1cm半径内存在局灶性低密度或高密度病变的病灶周围，病变内或以其他方式正常出现的健康脑组织。在NICU2中，所有PbtO2探针均在头部CT扫描中出现在健康脑组织中。使用Licox?CC1.SB探针测量PbtO2（NICU1：IntegraLifeSciences，Ratingen，德国;NICU2：IntegraNeurosciences，Plainsboro，NJ），通过ICP探针测量颅内压（NICU1：Neurovent-P-temp，Raumedic?，Helmbrechts,Germany;NICU2:ICPCodman?,Raynham,MA）。CPP通过MAP减去ICP计算。使用20kD或kD微透析导管（CMA70或CMA-71;μDialysis,Stockholm,Sweden）进行脑微透析（CMD）。CMD导管以0.3μL/min的速度灌注了人工无菌脑脊髓液（等渗；PerfusionFluidCNS；μDialysisAB，斯德哥尔摩，瑞典）。使用床旁分析仪（ISCUSflex；μDialysisAB，瑞典）在床边每小时对床样品中的CMD-乳酸，CMD-丙酮酸，CMD-葡萄糖和CMD-谷氨酸进行分析，并在-80°C下冷冻。
脑氧管理
根据规范化方案治疗脑组织缺氧（PbtOmmHg持续10分钟以上）（图1）。治疗选择权由神经重症医师自行决定，包括在必要时使用升压药优化CPP≥70mmHg，输液维持血容量，输注红细胞纠正贫血（NICU1目标Hb≥8g/dL，NICU2目标血红蛋白≥为9g/dL），以及维持正常血碳酸（二氧化碳分压≥35毫米汞柱）、管理体温（36.5-37.5℃）、优化氧合（PaO2?≥80毫米汞柱）和镇痛、镇静。
结果
当前研究的主要结果参数是研究期内脑组织缺氧的发生率。脑组织缺氧定义为PbtO2?20mmHg。
数据管理与统计分析
为了说明血红蛋白和血气与PbtO2的关联，在前两个小时内对CPP，PbtO2和核心温度的连续数据以及每小时测量的CMD样本进行统计分析，并与血红蛋白进行匹配，PaO2和PaCO2水平来自常规血气分析。研究期定义为入院后11天，入院当天至午夜定义为第0天。检查了PbtO2值的合理性并人工清洁了伪影，这排除了5.6％PbtO2数据。血红蛋白水平分为四个范围，近似于其分布的四分位数：9、9-10、10-11，11g/dL。根据已发表的文献，我们预定义了可能有资格预防脑组织缺氧发作的干预措施的变量，并计算了前11个监测日脑组织缺氧发作期间的发生率：CPP70mmHg，贫血（Hb9g/dL），代谢危机（CMD-乳酸/丙酮酸比[LPR]40以及神经性葡萄糖减少症[CMD-葡萄糖0.7mmol/L]），发烧（中心温度38.3°C），PaCO2?35mmHg，PaO2?80mmHg。
评估连续变量的正态性，其表达形式为均值或中位数和四分位间距（IQR）的平均值±标准误差。报告分类变量为每组中的计数和比例。使用t检验，Mann-WhitneyU检验或Fisher精确检验在单变量分析中比较各组变量。将脑组织缺氧评估为二分以及连续变量。
单变量和/或多变量广义估计方程模型用于重复测量的所有分析；在结果部分中指定的协变量也采用上述方程模型分析。数据缺失的患者也包括在内。五名失去随访的患者被排除在功能结局分析之外。
所有分析和图形表示均使用IBM-SPSSV24.0（SPSSInc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国）和Prism5forWindowsV5.01（GraphPadSoftware，Inc.，LAJolla，CA美国）进行。将p值0.05设置为具有统计学意义的阈值。
结果
总共研究了名SAH患者。表1详细列出了每个站点的患者基线特征和院内并发症。总共分析了个神经监护日，每个患者平均有11天（IQR9-11）。这样就得到了份经过分析的PbtO2匹配的血气样本，每位患者的中位数为7个样本（IQR4-10）。没有发生可归因于PbtO2探针插入的临床显着并发症。在NICU1中，在3/66（4.5％）患者中观察到多模式监测相关的出血。但是，这些出血都不与脑组织氧探针直接相关。在5/66（7.5％）患者中，PbtO2探针被革兰氏阳性菌污染，没有脑膜炎，脑炎或脑脓肿形成的迹象。总体平均PbtO2为26±0.1mmHg，并随时间从25±0.6mmHg（第1天）增加到第8天的28±0.5mmHg（p=0.1，图2）。在研究时间的75％，成功地实现了PbtO2?的靶向目标≥20毫米汞柱。尽管进行了PbtO2治疗，但脑组织缺氧发作仍发生在81％的患者和25％的发作分析时间中。脑组织缺氧的发生率在第1天最高(31％)，而在第9天最低(20％)(p=0.)。对预定义的伴随异常值的评估显示，低CPP(70mmHg)是脑组织缺氧发作期间的最常见异常因素(27％),其次是PaCO2?35mmHg(19％)，PaOmmHg(14％),Hb9g/dL(11％)，代谢危机(7％)和温度38.3°C（4％）（图3）。在脑组织缺氧发作期间，与其余监测时间相比，在第一天最常见的是CPP70mmHg(p?=0.01,图2)。相反，贫血的发生率随时间显着增加(p?0.,图2)。其他可能可治疗的因素并未随时间显着变化。
DCI患者的平均PbtO2水平从第1天的25±0.6mmHg降低到第5天的23±0.6mmHg，并在第8天增加到最大28±0.8mmHg（该增加继发于CPP≥70mmHg诱发的高血压（第6-10天：CPP平均82±0.4mmHg）。在第3-6天，DCI患者的PbtO2值显着低于没有DCI的患者（p0.01，补充图1）。对治疗干预有反应，与基线相比，PbtO2增加到更高的水平。有趣的是，与正常的脑组织缺氧相比，在正常的PbtO2（≥20mmHg）发作期间，我们没有发现较低的预定义异常值发生率。
在NICU1中，57％的PbtO2探针放置在健康组织中，总体平均PbtO2值在正常范围内（26±0.19mmHg），26％探针记录了病灶周围位置，PbtO2平均值（18±0.59mmHg，p0.）。PbtO2较低的患者中，有7％的患者出现了全脑水肿的CT表现（平均29±0.56mmHg）。
在3个月和6个月后，在95例患者中，未发现PbtO2水平与不良的功能预后之间的关联（adjOR0.98/mmHg，95％CI0.94–1.02，p=0.32），既定的预后参数包括：WFNS等级，意识丧失，年龄和贫血，Hb9g/dL。
特定于站点的差异
在这两个地点，患者的人口统计数据是相近的。但是，入住NICU2的患者的GCS较低，mFisher评分较高，DCI率较高（表1）。在NICU1和NICU2之间，针对PbtO2水平高于20mmHg的治疗章程有所不同（图1）。在重症监护病房1中，采用的治疗方法不分等级，但在重症监护病房2中采用了逐步治疗的方法。此外，重症监护病房2的目标Hb水平≥9g/dL，在重症监护病房1中的目标是≥8g/dL。在最初的11天中，有29％的患者进行了输血（NICU1：27％，NICU2：32％；p=0.65）。与重症监护病房1（7.8±0.2g/dL;p=0.）相比，重症监护病房（NICU2）中平均输血前血红蛋白水平较高。类似地，与在NICU1中接受治疗的患者相比，NICU2中的患者具有更高的CPP水平（p0.，图4）。在这条线中，NICU2中脑组织缺氧发作期间的均值2h-CPP70mmHg（20mmHg）较低（NICU1：35％，NICU2：8％;p0.）。整体脑缺氧发作（需要治疗干预的PbtO2?20mmHg）持续10分钟以上的发生率为32％（NICU1：33％，NICU2：29％；p=0.5）。在每个患者中，研究期间PbtOmmHg（10分钟）的中位数百分比为21％（IQR9–56％）（NICU1：24％，IQR10–73；NICU2：19％，IQR2–44；p=0.09）。逐日比较显示，与仅第1天的NICU1相比，NICU2中脑组织缺氧的发生率显着降低（p=0.01）。重要的是，在DCI风险期间，尽管重症监护病房2的CPP水平明显较高，但达到正常PbtO2水平并没有明显的中心特异性差异（图4））。对于脑组织缺氧的平均每日AUC（曲线下面积）和脑组织缺氧所花费的时间获得了相近的位点特异性差异（图5）。
讨论区
在这项研究中，我们提供了在两个独立的医疗中心以PbtO2导向治疗来预防重症SAH患者的脑组织缺氧的临床数据。在大多数分析的时间段（75％）的，PbtO2的目标为≥20毫米汞柱成功地实现。不过，我们的数据表明可能需要进一步优化系统变量。在我们机构中使用的操作流程旨在优化CPP，血红蛋白水平和镇静深度，并维持正常血碳酸，正常体温和血红蛋白，这是改善PbtO2的潜在干预措施。
在可能导致低PbtO2的这些因素中，最常检测到低于70mmHg的CPP值。在这方面，先前的研究发现，CPP70mmHg与不良SAH患者脑组织缺氧的发生率显着较高相关。我们发现DCI发生期间CPP70mmHg的发生率较低，这凸显了当前对DCI患者诱发高血压的建议。有趣的是，在DCI风险时间内，NICU2中的CPP水平较高，但并未降低脑组织缺氧的发生率。相比之下，SAH初始阶段较高的CPP水平与NICU2中较高的脑组织氧合有关。这很有趣，反映了这些变量之间复杂的相互作用，这些变量受大脑自动调节能力的影响（氧反应指数，Orx），神经血管耦合，CO2反应性和其他导致局部PbtO2消耗增加的因素，包括传播去极化，发热和癫痫发作。根据我们的数据，如果在SAH后的延迟期中没有多模式神经监测方法，我们不能支持进一步提高CPP的想法。更有趣的是，在PbtO2为正常水平的情况下，也有25％的时间发现了CPP70mmHg。这可能只是反映了两个机构的临床医生都使用了基于PbtO2的方案，并且当PbtO2水平在正常范围内时接受了较低的CPP值。最后，这可能表明只要没有发生脑组织缺氧，就可以适当降低CPP。
过度通气进一步减少了向脑组织的氧气输送，过度通气与脑血管的血管收缩有关。这很重要，因为在多模式神经监测期间，所有患者都要进行镇静和机械通气。因此，在正常ICP的情况下，可以通过针对正常碳酸水平或高碳酸血症的呼吸机设置轻松调整PaCO2的水平。这与以前的发现是一致的，表明严重的脑损伤后过度换气是频繁的，并且与脑组织缺氧的风险增加有关。相反，在一项前瞻性试验中，控制性高碳酸血症改善了脑血流量和脑氧合。
我们在11％的观察时间内发现脑组织缺氧期间出现贫血（9g/dL）。贫血是SAH后的常见并发症，并且与不良预后独立相关。此外，贫血和脑组织缺氧之间的关联已经被描述。RBC-输血导致氧的递送增加了75％左右的干预。有些研究建议将患者血红蛋白提高至较高水平。然而，由于其潜在的风险以及与发病率增加的关系，使用RBC输血纠正贫血存在争议。重要的是，NICU2中具有较高Hb阈值与较高的PbtO2水平无关。
我们还确定了脑组织缺氧发作期间的能量代谢危机。在缺血的情况下，CMD乳酸与丙酮酸的比值（LPR）升高以及CMD葡萄糖水平低提示厌氧代谢增加。这可能会在能量输送不足或需求增加时发生。另一方面，非缺血性病因的线粒体功能障碍也可能导致较高的LPR。重要的是，严重脑损伤患者的脑医院死亡率有关。
同样，身体和大脑温度的升高也会增加大脑的能量需求。发热是SAH后常见的并发症。发热还与继发性脑损伤有关，包括血管痉挛和DCI。有趣的是，发烧与较高的LPR水平有关，这表明TBI患者的脑代谢较高，并且耗氧量可能增加。在两个中心均实施了针对性的体温控制，积极控制发热以达到正常体温，发热的总发生率较低（6％）。
脑组织缺氧发作期间的可调节因子异常可能是临床实践中进一步需要改善的目标。但是，必须根据每个患者的个性化情况彻底考虑治疗适应性。使用流程化治疗方法时，疾病的自然病史（例如进行性贫血，DCI）以及脑组织缺氧的复杂原因特别重要。这项双中心研究尽管治疗方案不同，但在两个部位之间具有相近的效果，表明遵循类似方案的研究可推广到其他机构。
局限性
优化脑组织氧合的目标是避免继发性脑损伤，包括DCI。此外，低的PbtO2水平可能与不良的预后有关。在我们的分析中，脑组织缺氧不能独立预测不良预后。一种解释可能是两个中心都遵循了PbtO2指导的治疗，因此缺乏对照组。其次，该数据集基于血气分析，并与有限数量分析过的PbtO2样本的平均匹配。但是，在重症监护病房1的整个神经监测时间内，脑组织缺氧的发生率较高，PbtO2水平较低，与不良预后无关（数据未显示）。通过改变患者体内血红蛋白水平的每日测量值进一步限制了这项研究（IQR4-10）。每天过多进行血气分析对患者无益。这些患者的疾病严重程度没有差异，PbtO2级别相似（数据未显示）。贫血的定义是血红蛋白水平9g/dL，与性别和所用方案无关，这是另一个限制。但是，严重脑损伤的患者可能会受益于更高的输血阈值，这已在TRAIN研究中进行了研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT）。而且，比较两个中心的方法暗示了如何获得测量值带来一定程度的异质性。最后，我们对预期记录的数据进行回顾性分析。因此，我们无法提供有关增加PbtO2所采用干预措施有效性的详细信息。
结论
这项双中心观察性队列分析表明，尽管实施了PbtO2导向的治疗，在25％的神经监测时间内仍会发生脑组织缺氧。我们发现在脑组织缺氧期间低CPP，低碳酸血症，低PaO2，贫血，代谢危机和发热很常见，使它们成为预防脑组织缺氧的潜在干预目标。尽管使用了流程化的以PbtO2为导向的治疗方法，但我们无法重复的先前报道的SAH脑组织缺氧与不良预后之间的相关性，我们的研究提示SAH脑组织缺氧与不良预后之间无显著相关性。
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