钟兰兰胡成欢翻译赵双平校对
目的：对于包括蛛网膜下腔出血在内的急性颅脑损伤患者，优化液体管理是非常重要的。我们的目的是检查医院并发症、功能预后相关的液体平衡的关系。
设计：回顾性观察队列研究。
单位：三级学院医疗中心的神经重症监护室。
患者：-年间，神经科ICU连续收治例非创伤性蛛网膜下腔出血患者。
干预：记录每日总补液量和液体平衡数据超过15天。采用多变量广义估计方程模型，研究每日液体摄入和液体平衡与疾病严重程度、住院并发症和功能不良(3个月修正Rankin评分≥3)之间的关系。此外，我们还描述了所给液体的组成。
测量和主要结果：患者入院时的Hunt和Hess分级中位数为3(四分位数范围，1-5)，年龄57岁(四分位数范围，47-67岁)。每日液体摄入量越高，与之相关的是更高的入院时Hunt和Hess分级(优势比，1.61；95%CI，1.47-1.76；p0.)，肺水增加(调整后优势比，1.11；95%CI，1.01-1.21；p=0.)，机械通气时间延长(Waldstatistic=20.08；自由度=1；p0.)，每日蛛网膜下腔出血早期脑水肿评分升高(调整后优势比，1.11；95%CI，1.01-1.22）；发生贫血(调整后优势比，1.36；95%CI，1.20-1.54；p0.)，迟发性脑缺血(调整后优势比，1.31；95%CI，1.14-1.51；p0.)和功能预后不良(调整后优势比，1.25；95%CI，1.10-1.41；p0.)。每日液体平衡与较高的入院时Hunt和Hess分级(优势比，1.09；95%CI，1.05-1.13；p0.)和贫血(调整后的优势比，1.17；95%CI，1.03-1.33；p=0.)有关。液体的主要组成成分是营养化合物(31%)、静脉用药(30%)和容量替代(17%)。
结论：我们的研究表明，蛛网膜下腔出血患者的液体正平衡，而非液体量出入平衡与住院并发症和功能预后差有显著关系。需要一个更大的前瞻性研究来证实我们的结果。
关键词：脑动脉瘤；重症监护；液体管理；神经病学；蛛网膜下腔出血
蛛网膜下腔出血(SAH)发生后最佳液体的管理至关重要，目的是优化脑血流和脑氧合，预防包括迟发性脑缺血(DCI)在内的继发性脑损伤。不同的中心体液管理变化很大，可能是由于证据不足和有限的指南建议。维持等量体液是普遍提倡的，尽管评估等量体液是困难的，且无明确的定义。此外，越来越多的证据表明，在重型颅脑损伤患者中，低血容量和高血容量都与不良预后有关。虽然SAH的早期阶段往往需要积极的液体复苏，但医院并发症发生率、较差的功能预后相关。此外，在前瞻性随机对照实验中，预防性高容量体液作为3H疗法(血液稀释、高血压、高容量血症)的一部分，与肺水肿的发生率增加有关，并且对脑血管痉挛或DCI的发生率无正面影响。
虽然液体平衡可能不能准确反映循环血量，但最近指南建议警惕的评估液体平衡，同时监测动脉血压，以指导液体输入和实现等量体液。
在这项研究中，我们想计算非创伤性蛛网膜下腔出血患者的每日液体总量和液体平衡，医院并发症及功能预后的关系。基于机构针对性的限制性液体疗法，我们假设较高的液体输入量可能仍医院并发症发生率及不良结局相关。我们的次要目标是分析每天给药的液体成分，以进一步了解潜在策略---避免SAH患者不必要液体输入。
方法
患者群体
年至年，医院的神经科ICU(MedicalUniversityofInnsbruck,Austria)连续收治了名非创伤性蛛网膜下腔出血患者。其中例符合资格标准，纳入资料分析：1)自发性蛛网膜下腔出血，2)年龄≥18岁，3)发病时间小于或等于入院前48小时，4)ICU停留时间≥24小时，5)排除动静脉畸形。这项研究的进行得到了当地伦理委员会的批准。根据当地法规获得书面知情同意。
重症监护管理和分级
一般管理符合国际准则。对病情较差的患者常规静脉注射尼莫地平，否则口服尼莫地平。疾病严重程度用Hunt和Hess分级进行临床评估。破裂动脉瘤采用神经外科夹闭或血管内弹簧圈固定。研究小组在每周会议上前瞻性评估患者的基线特征、医院并发症和结果，并将其收集到我们的SAH机构数据库中。使用经颅彩色双功能超声(TCD)对所有患者进行血管痉挛随访。脑血管痉挛定义为大脑中动脉或大脑前动脉平均血流速度升高cm/s或TCD平均血流速度日变化50cm/s，经导管脑血管造影进一步证实了重度血管痉挛(cm/s)。DCI被定义为出现新的局灶性神经功能缺损，格拉斯哥昏迷评分下降大于或等于2分，或者CT或MRI扫描出现新的梗死不能归因于其他原因。出现严重血管痉挛或DCI的患者接受诱发性高血压治疗。当临床症状对高血压治疗无效或神经监测指标显示病情进一步恶化时，进行全脑血管造影以评估动脉内注射尼莫地平的疗效。
使用患者数据管理系统电子记录每日经静脉输入(药物、血液制品、肠外营养、晶体和胶体)和口服液体(管饲、流食)、液体输出(尿量、失血量、胃肠液体损失、脑室外引流的脑脊液[EVD])、液体平衡量(每日液体输入减去液体输出)和重要变量的总量。根据估计的健康成人经皮水分丢失(10-15g/m^2/hr×1.7m^2体表×24hr)，不显性或不可测量的液体丢失估计为0.5L/d。
每日对所有患者行听诊以评估是否有肺水肿的发生，必要时要求拍胸片。所有胸片均由放射科医师根据放射学标准独立评分，分为3个阶段(阶段1=再分布，阶段2=间质水肿，阶段3=肺泡水肿)。以入住ICU期间的最高评分进行分析。
最初的头部CT扫描使用改良的Fisher量表评分进行评估。对入院后15天内所有的CT扫描的大脑水肿通过蛛网膜下腔出血早期脑水肿评分(SEBES)进行分级。由于研究的观察性，后续CT扫描的时间因患者而异。基于先前的SEBES等级对缺失的每日SEBES等级进行插值。
根据临床需要分别采用动脉导管和中心静脉导管进行血流动力学监测。所有患者均常规放置导尿管。治疗目标包括液体平衡(±0.5L)、平均动脉压(MAP)大于65mmHg和避免肺水过多。用等张晶体进行容积置换，以维持正常血容量，而胶体用于液体再吸收。颅内高压的治疗包括甘露醇渗透疗法(15%)或高渗盐水渗透疗法(10%)。贫血患者接受红细胞输注目标是将血红蛋白水平维持在7-8g/dL以上。当血红蛋白水平低于8g/dL时，诊断为贫血。低钠血症定义为钠水平mmol/L，高钠血症定义为mmol/L。神经外科干预定义为，在ICU期间通过成骨/破骨开颅涉及中枢神经系统的任何手术。
三个月的功能结果由一名研究护士使用改良Rankin量表（mRS）评分对患者的临床过程进行盲法评估，并将结果分为良好（mRS3）和不良结果（mRS≥3）。
数据管理与统计分析
连续变量被评估为正态，并报告为平均值±SEM或中位数和四分位数范围(IQR)。分类变量被报告为每组中的计数和比例。对失访的13例患者进行了出院mRS检查。每日液体成分以入院前15天的每日总量(以升为单位)和每日总液体用量的比例进行评估。液体平衡按连续变量或有序变量处理(正平衡0.5L，负平衡-0.5L，体液相对平衡±0.5L)，如结果所示。所有多变量模型均以液体摄入量和平衡作为自变量。以Hunt和Hess评分作为协变量或二分法变量(差等级：Hunt和Hess4-5；良好等级：Hunt和Hess1-3)，并作相应说明。将SEBES评分(0-4分)和肺水肿评分(0-3分)作为有序因变量。贫血、机械通气、DCI和功能结果也被作为因变量。单变量和/或多变量广义估计方程模型用于重复测量的所有分析，相关矩阵最适合数据。使用广义线性模型来确定与肺水肿相关的因素。对于所有多变量模型，预先定义的协变量(包括Hunt和Hess分级、年龄、改良Fisher量表评分、血管痉挛、DCI、意识丧失、需要EVD的脑积水、性别、肺炎、神经源性心肌顿抑、全身性炎症反应综合征(SIRS)和除液体摄入或平衡外的神经外科干预)均根据预后变量选择并保留(除Hunt和Hess分级和年龄外)，如若需要，所有模型均保留这些协变量。为了考虑血容量，DCI和预后模型中保留了修正的Fisher量表评分作为协变量，而不考虑其重要性。有缺失值的病例也包括在内。计算95%CI的调整优势比(aORs)。入院当天为第0天(入院后24小时)。对例患者在第3-14天(DCI高峰期)进行DCI分析。所有分析和图形表示均使用IBM-SPSSV24.0(伊利诺伊州芝加哥SPSS)完成。将p值小于0.05设为有统计学意义的阈值。
结果
患者的人口学特征和入院特征显示在T表1中。总共分析了每个患者天，中位数为15天(IQR，9-15天)。液体正平衡(0.5L)的总发生率为29%，而相对液体平衡（evenfluidbalance）的成功率为52%，19%的监测天数液体平衡为负。SAH急性期平均液体摄入量最高(第0天：4.9L；IQR，3.1-6.3)，第13天降至最低2.8L(IQR，2.0-3.8)(图1)。速尿最常在蛛网膜下腔出血后的早期使用，平均为12(±2)mg，其中25%(56/)的患者在第2天使用速尿。液体平衡与利尿剂之间没有相关性(p=0.52)，但利尿剂剂量(以mg为单位)与较高的液体摄入量(waldstatistic=4.30；自由度[df]=1；p=0.)以及较高的液体排出量(wald统计=6.1df=1；p=0.)之间没有关联。
液体平衡、医院并发症
入院时Hunt和Hess评分较差的患者采用较高的输液量(OR，1.61；95%CI，1.47-1.76；p0.)，导致液体平衡增加(OR，1.09；95%CI，1.05~1.13；p0.)。持续低血压(MAP65mmHg，持续1小时以上)仅在1.9%的记录时间内被检测到，在不使用升压药的情况下，分级较差的患者(Hunt和Hess4-5：86±0.1vsHunt和Hess1-3：89±0.1mmHg；p=0.02)的MAP绝对值略低约3mmHg。每日液体平衡(wald统计=50.0；df=1；p0.)，而非每日液体摄入量(p=0.36)，在MAP水平较低的患者中较高，与血管加压剂的使用无关。
肺泡水肿只有1例(0.4%)，间质水肿22例(9%)，例患者(43%)出现重新分布，而大多数患者(例，46%)没有出现任何程度的肺水肿。入院后2天(IQR，0~4)，X线片观察到最大肺液蓄积量(IQR，0~4)。在最初48小时内，我们发现当累积液体摄入量每增加1升，肺液积聚的风险增加1.1倍(95%CI，1.01-1.21；p=0.)，与表2中给出的显著协变量无关。此外，较高的液体摄入量与机械通气时间延长(Wald统计量=20.08；df=1；p0.)、随着时间的推移每日SEBES（aOR，1.11；95%CI，1.01-1.22；p=0.）和贫血（aOR，1.36；95%CI，1.20-1.54；p0.）独立相关。每日液体平衡更积极与贫血(aOR，1.17；95%CI，1.03-1.33；p=0.)，但与SEBES(p=0.)或机械通气时间延长(p=0.)无关。超过48小时的累积液体平衡也与肺水肿无关(p=0.)。
尿量增加与液体负平衡以及更高的液体摄入量显著相关(p0.)，但与低钠血症无关(p=0.1)。高钠时期，尿量(OR，1.15；95%CI，1.02-1.29；p=0.)和液体摄入量(OR，1.22；95%CI，1.11-1.33；p0.)明显高于对照组。
每日液体摄入量(aOR，1.31；95%CI，1.14-1.51；p0.)与DCI相关，但与液体平衡(p=0.)无关，与表2中的协变量无关。
液体平衡、液体摄入量和3个月功能预后
较高的每日液体摄入量与不良功能的3个月预后独立相关(aOR，1.25；95%CI，1.10-1.41；p0.)(表2)。即使在多因素分析中，包括了与液体摄入(即贫血、塞贝斯、肺水肿、DCI)、全身炎症反应综合征(SIRS)、肺炎、改良Fisher量表评分、入院时Hunt和Hess分级以及年龄相关的住院并发症后，液体摄入与不良功能预后之间的关联仍然显著(aOR，1.2；95%CI，1.06-1.37；p=0.)。
重要的是，每日液体平衡与3个月功能不良之间没有独立的相关性（p=0.）。
供给液体的组成
监测期间注入的液体的主要成分是：1)营养化合物(31%)，2)静脉药物(30%)，3)容积替代(17%，图2)：
1)营养成分(肠外、肠内、氨基酸和葡萄糖补充剂)占31%。肠内营养的比例在研究期间有所增加(p0.)。相反，与其余监测时间相比，比例氨基酸补充量在第1天最高(21%)。肠外营养比例随时间变化不明显(p=0.06)。在严重程度较差的SAH患者中，与好级别患者相比，给予更多的绝对和比例的肠内营养（p0.）。
(2)静脉药物治疗占30%，包括袋装红细胞输注和渗透治疗。作为抗菌化疗(抗生素、抗真菌和抗病毒药物)一部分的液体随着时间的推移而增加(p0.)。同样，与良好分级的患者相比，不良级别的蛛网膜下腔出血患者使用了更多的静脉药物(p0.)。手术期间给予的静脉输液主要影响第0天的液体分布(27%)，此后可忽略不计。渗透疗法仅占总液体摄入量的不到1%，在调整总液体摄入量、Hunt和Hess分级和年龄后，与脑水肿无关(p=0.)。
3)最重要的是，容量替代仅占总输液的17%，第0天的容量替代比例最高(29%)。液体复苏占总容量替代的12%，在第0天最有必要(29%)。分级差的蛛网膜下腔出血患者需要更多的液体复苏，相比于级别好的患者(15%：7%；p0.)。
其余19%包括护士提供的液体(如茶叶、口服液)和nonassignable的液体(＜1%，皮下和吸入液体)。
讨论
这项研究表明，较高的液体摄入量医院并发症有关，包括DCI、脑水肿和肺水肿，以及不良的功能预后。此外，我们还证明了液体摄入主要包括营养、药物治疗和容量替代。
入院分级差的患者比分级好的患者接受了更多的液体，这与以前的报道一致。一种假设是，镇痛和镇静相关的低血压导致更多的液体复苏，同时使用血管加压药。然而，液体摄入对MAP无独立的影响，这与我们的协议是一致的，即血容量正常患者的低血压发作应该主要用血管加压药治疗。此外，包括镇静和镇痛在内的静脉药物的使用在病情较差的SAH患者治疗中更多。值得注意的是，中度(Hunt和Hess3级)和较差的SAH患者(Hunt和Hess4，5级)的输液量相似。
我们发现较高医院并发症之间存在关联。一种解释是，需要长时间通气的且临床分级较差的患者全身并发症发生率较高，需要加强治疗。
外周组织的内皮细胞对水和电解质具有高度的渗透性，从而因液体超载而导致细胞外水肿。以前更具侵略性的液体负荷与肺水肿等心肺并发症有关。同样，我们的分析显示，液体摄入量和肺液蓄积增加之间存在独立相关。我们的数据表明，神经源性肺水肿在患者群体中是罕见的，只有一名患者被诊断为肺泡水肿，故其不太可能干扰液体的给药。
同样，在较高的SEBES分级和较高的液体输入之间也发现了关联。这一发现以前没有在蛛网膜下腔出血患者中介绍过。由于高级别SEBES(3-4分)在入院CT扫描中最常见(70%)，因此只能得出更高输液量的相关，而非因果关系。事实上，有着更高入院SEBES的患者，在ICU期间输入了越多的液体，越可能预示着更严重的疾病。脑水肿的病理生理学包括继发性的组织和微血管损伤，继发于SAH后非常早期的循环停止和颅内压升高，导致血脑屏障破坏。尽管神经血管单元的解剖学防止了在给予大量等渗溶液时大脑颅内体积的变化，但在严重受伤的大脑中，过度的液体治疗可能会使水通过被破坏的血脑屏障而加剧继发的脑水肿。液体管理可能进一步导致继发于神经内分泌紊乱和药物治疗的电解质和渗透改变，继而低渗透状态可能促进脑水肿形成。在我们的患者中，渗透压与脑水肿无关(数据未显示)，这可能表明治疗适当。
我们发现高钠血症(mmol/L)与较高的液体摄入量以及尿量增加之间存在独立关系。一种解释是，高钠血症是由于下丘脑前部灌注受损而致尿崩症的严重脑损伤的表现。此外，高钠血症可能是通过渗透疗法治疗脑水肿引起的。然而，我们没有发现实施的渗透疗法和严重脑水肿之间的独立联系。
此外，我们还发现，液体摄入量较高的患者更有可能发生贫血。除了临床分级差、基线红细胞压积低和手术干预等公认的因素外，增加补液也可能导致贫血的发展。值得注意的是，我们没有遵循三H疗法的概念，使得我们的患者不太可能发生血液稀释性贫血。然而，日常实验室分析和手术干预导致的继发性失血可能是导致贫血的原因之一。
虽然处于DCI危险期，较高的液体输入与DCI相关，但在整个研究期间，发现液体输入与不良功能的3个月预后之间存在关联。这些发现与之前的报告一致。有趣的是，在多变量模型中，DCI与不良预后无独立关联，表明只有在仔细评估个别患者的风险和收益后，才应开出用于DCI治疗的液体。如前所述，已知临床分级差与住院时间延长、并发症发生率增加和预后不良有关。尽管在加入进一步的放射学或临床严重性标记物(未显示的数据)后，多变量模型仍然稳健，由于是回顾性数据分析，我们不能证明因果关系，但双向关联似乎是可能的。
我们的数据显示，液体摄入量可能比液体平衡更重要，对于病情较差的蛛网膜下腔出血患者来说，较高的液体摄入量可能是不利的。一种可能的解释是，我们的目标是实现相对液体平衡，这会因尿崩症导致尿量较高的患者增加液体摄入。较高的液体摄入量可能会导致肿瘤性血管内压的降低，特别当发生低蛋白血症时。不幸的是，我们没有定期检测所有患者的血清白蛋白，以进一步排除这一假设。然而，这也解释了为什么我们发现，尽管实现了均匀的液体平衡，但更高的液体摄入量与大脑以及肺水肿之间存在关联。有趣的是，液体滞留和排出因患者和入院情况不同而不同，神经状况可能是液体滞留的危险因素。在这一系列中，液体正平衡更多地出现在分级较差的患者中。尽管遵循我们的方案，液体给药和患者个体反应之间复杂的相互作用可能解释了液体正平衡率高(0.5L，29%)的原因。然而，这并没有在患者的预后中反映出。SAH早期净液体平衡和液体输入量较高，这可能反映了SAH后早期常出现的低血容量状态，可能是由于超急性期儿茶酚胺激增，液体转移到间质组织所致。此外，低血压继发的液体复苏在早期更为常见。在发热(38.3℃)的患者中，液体平衡在第0天显着升高(p=0.)，这可能是液体正平衡发生率高的另一个原因。添加发热作为协变量不会改变各自模型的结果。
值得注意的是，在DCI风险最高的时候，平均累积液体平衡在相对液体平衡的范围内。
对液体成分的评估表明，仍然很难将液体摄入量降至最低。营养化合物所占比例最高(31%)，可能代表一个可改变的因素。然而，我们使用本机构协议，遵循早期肠内喂养的概念，最近证明了肠内营养的作用导致较差级别的SAH患者的脑组织间葡萄糖水平升高。我们发现了一个事实，即一些研究没有将肠内营养或口服液体包括在每日液体摄入量和液体平衡评估中。排除肠内营养的附加统计分析的结果没有表现出显著差异(数据未显示)。
静脉注射药物治疗占给患者液体的另外三分之一。有意思的是由于低估静脉注射药物可能会导致液体平衡的错误计算。这一发现可能会进一步指出准确计算液体摄入量的重要性，这可能会通过电子患者数据管理系统来改善。目前的数据反映了我们对蛛网膜下腔出血患者的机构治疗方法。我们在临床上，在尽可能少的液体下使用静脉注射抗菌化疗药物的做法为液体最小化留出一些空间。此外，还可以将维生素和电解质替代物的应用可添加到其他维持液化合物中。
这项研究有几个局限性。首先，液体平衡不一定是容量状态的指标，我们也没有测量所有患者的循环血量。连续心脏监测主要用于病情较差的患者，不包括在统计分析中，以避免选择偏差。第二，等量体液定义不明确，不同患者之间可能不同。第三，由于对前瞻性收集的数据进行了回顾性分析，只能证明关联，而不能证明因果关系。具体地说，液体摄入量和肺液体摄入量之间的联系可能由于进行胸部X光检查的无组织的时间的原因而产生偏差。最后，这是一项单中心研究，因此可能无法推广到其他机构。然而，我们的大部分结果与之前的研究是一致的。
结论
这项研究表明，每天正平衡医院并发症和功能不良预后之间存在相关性。需要前瞻性研究来证实和进一步解释所提出的结果。
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