图2HMGB1的结构示意图
图2HMGB1介导炎症介质产生的示意图本文我们将对HMGB1单克隆抗体（mAb）在CNS和PNS疾病中的应用做一些简要的介绍。
中风是全球死亡的主要原因之一。中风不仅会导致致死率，而且还会引起幸存者严重的神经系统并发症。尽管如此，很少有治疗方法可用于中风。中风包括三种脑血管疾病：血栓形成引起的脑梗塞，血管壁破裂引起的出血和动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血（SAH）。研究表明静脉注射抗HMGB1mAb可以显着防止缺血和出血引起的血脑屏障（bloodbrainbarrier，BBB）破坏，抗HMGB1mAb的这种保护作用与抑制炎症相关分子的表达和神经胶质细胞活化有关。抗HMGB1mAb可能会中和靠近大脑血管的HMGB1的作用并保护BBB，进而对中风的治疗发挥作用。
迟发性脑血管痉挛（DCV）通常在蛛网膜下腔出血（subarachnoid,SAH）后7~14天出现。几十年来，DCV一直是脑动脉瘤破裂患者发病和死亡的主要原因之一。在一项临床研究中，表明SAH后脑脊液中HMGB1的水平与IL-6和TNF-a的水平相关，并且脑脊液中HMGB1的升高反映了疾病的严重程度。抗HMGB1mAb的后处理可有效抑制血管痉挛，并抑制HMGB1的活性。肌肉细胞和动脉中血管收缩相关受体的上调。SAH后，在动脉血管壁上发生了一些炎症过程，包括诱导促炎性细胞因子的表达，而且抗HMGB1mAb可抑制这些炎症作用。抗HMGB1mAb的治疗可能是SAH后亚急性期延迟性血管痉挛的预防性治疗。颅脑外伤后死亡的主要原因是脑肿胀，伴有脑疝和脑组织低灌注（缺氧）。脑肿胀的机制可能是不同类型的脑损伤所共有的，因此推测HMGB1可能在脑外伤后破坏BBB中起作用。抗HMGB1mAb疗法通过在形态和功能上防止BBB破坏，抑制神经胶质细胞的活化和促炎性细胞因子以及炎症相关因子的表达。有研究表明HMGB1的抗创伤性脑损伤的治疗方法对预防BBB破坏和脑水肿是有效的，抗HMGB1mAb治疗适用于动物模型中的脊髓损伤，并且认为抗HMGB1mAb的作用可能是由于抑制受损部位水肿的最初形成并随后抑制神经胶质细胞活化。越来越多的证据表明，HMGB1在癫痫持续状态和癫痫发生的发生中起着基本作用。Maroso等。有研究表明通过全身注射抗HMGB1mAb显着抑制HMGB1移位，从而导致癫痫持续状态受到抑制，全身注射抗HMGB1mAb可以治疗4种癫痫病。在患有反复癫痫的患者的脑切片的表面上抗HMGB1mAb的融合抑制了脑切片中的癫痫样活性。可以推测推测，由癫痫源性刺激诱导的HMGB1从不同来源的释放可能介导了导致特定过程的过程。癫痫持续状态，包括谷氨酸释放，IL-1b，TNF-a和TLR-4的上调以及BBB的破坏。当前大多数可用的抗癫痫药属于质膜中离子通道的激活剂或抑制剂。抗HMGB1mAb治疗可能为控制癫痫和癫痫发生提供另一种方法。有研究表明，HMGB1可能通过激活PKC亚型在阿尔茨海默病模型小鼠的β-淀粉样肽聚集中发挥作用。抗HMGB1mAb长期治疗对β-淀粉样蛋白聚集以及认知障碍具有预防作用。在这个动物模型中这些结果暗示细胞外HMGB1参与阿尔茨海默氏病的神经退行性过程。提示抗HMGB1mAb有可能作为阿尔茨海默病的治疗方法之一。研究表明抗HMGB1mAb的全身性给药通过抑制炎症和活性氧的产生以及与防止BBB破坏相关联，抑制了将6-OH多巴胺微量注入大鼠纹状体而诱导的多巴胺能神经元细胞死亡。HMGB1在促进多巴胺能神经毒素触发的事件级联中起积极作用。内源性细胞内HMGB1可能通过神经母细胞瘤细胞系或PC12中的自噬促进α-突触核蛋白的降解。因此，抗HMGB1mAb有可能作为帕金森氏病的治疗方法之一神经性疼痛是一种难以法治愈的慢性疼痛。研究者将HMGB1应用于大鼠坐骨神经引起后足对有毒和无害刺激的敏感性增强，并且抗HMGB1mAb的使用可防止PSNL在大鼠中诱发神经性疼痛。研究认为HMGB1Ab对神经性疼痛的有益作用，静脉注射抗HMGB1mAb可以有效抑制PSNL大鼠建立的痛觉过敏状态的维持阶段。抗HMGB1mAb有可能成为神经性疼痛的治疗方式之一。已有研究证明抗HMGB1mAb疗法对于治疗各种炎症疾病有积极作用，抗HMGB1mAb和HMGB1释放抑制剂的治疗可能会提供治疗与BBB破坏相关的脑炎性疾病的新方法。作者：袁诗韵重医一院老年病科审校：吕洋重医一院老年病科
参考文献：
[1]AnderssonU,YangH,HarrisH.ExtracellularHMGB1asatherapeutictargetininflammatorydiseases.ExpertOpinTherTargets.;22:-.[2]DengM,ScottMJ,FanJ,etal.Locationisthekeytofunction:?HMGB1?insepsisandtrauma-inducedinflammation.JLeukocBiol.;(1):-.
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