低血糖是新生儿重症监护病房最常见的代谢性疾病之一，反复或持续的低血糖可导致中枢神经系统损害，严重者可造成新生儿低血糖脑病，遗留近远期后遗症。因此，早期识别低血糖及其危险因素，及时监测、干预和治疗，防止低血糖脑病的发生尤为重要。本文就新生儿低血糖脑病的研究进展进行综述。
低血糖是新生儿重症监护病房最常见的代谢性疾病之一，目前有关低血糖的定义及需要干预的临床阈值尚未达成一致，反复或持续的严重低血糖可能导致中枢神经系统损伤，包括皮质神经元损伤、脑皮质萎缩、实质出血和缺血性脑卒中、顶叶及枕叶白质损伤等[1,2,3]，甚至造成新生儿低血糖脑病（hypoglycemicencephalopathy，HE）。轻度HE往往无症状或仅有低血糖表现，如反应差、奶量减少等，重度HE可出现昏迷及癫痫发作，若不及时纠正低血糖，可遗留视觉障碍、听力损害、认知异常及枕叶癫痫等后遗症，甚至出现脑性瘫痪或者死亡，给家庭和社会造成沉重的经济和心理负担。本文就HE的研究进展进行综述，为临床诊治和预防提供参考。
一、HE的高危因素及发生率
HE的发生发展与多种因素有关，Montassir等[4]单因素分析显示，严重低血糖、低血糖持续时间长、存在脓毒症、胎儿窘迫、低出生体重、低Apgar评分、新生儿惊厥及病理性黄疸等均为发生HE的危险因素，其中低血糖持续时间长是独立危险因素。目前，HE的发生率尚不十分清楚，有Meta分析显示，当血糖低于25mg/dl持续数小时，可增加神经系统不良预后的风险，且遗留神经系统后遗症的发生率高达21%，如视觉障碍、听力损害、认知异常和枕叶癫痫等[5]。近期一项研究纳入例低血糖新生儿，排除双胎/多胎、母亲孕前或妊娠期糖尿病、畸形、先天性代谢异常及收住新生儿重症监护病房的患儿，结果显示，出院时诊断中度低血糖（2.2mmol/L）的新生儿占1.5%（/），2~6岁随访时出现神经系统不良发育结局（包括运动和认知发育迟缓，自闭症和注意力缺陷/多动障碍，抽搐和刻板行为，癫痫和热性惊厥）的发生率明显高于血糖正常组（51‰比33‰），提示低血糖可能造成新生儿脑损伤[6]。
二、发病机制
新生儿低血糖脑损伤包括皮质神经元损伤、脑皮质萎缩、实质出血和缺血性脑卒中、顶叶和枕叶白质损伤，主要为大脑皮质神经细胞受损，以大脑皮质枕叶和顶叶区域受累最为严重[2,7]，但并不局限于以上2个区域，严重低血糖脑损伤可表现出广泛的皮质受损，同时可合并白质、基底神经节及丘脑损伤[8]。引起低血糖脑损伤的机制目前尚不十分明确，主要包括以下几个方面。
1．神经元N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）兴奋性受体的激活：
哺乳动物大脑中的兴奋性突触传递主要通过α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸和NMDA受体介导[9]。NMDA受体与细胞中钾、钠、钙离子通道有关，对脑组织发育至关重要，当NMDA受体过度激活时，脑细胞内环境平衡失调，细胞内Na+、Ca2+过高，从而导致细胞毒性水肿。动物研究显示，胰岛素诱发的急性低血糖会使新生仔猪脑NMDA受体相关离子通道发生特异性改变，从而导致新生仔猪脑损伤[10]。谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，大多数神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞都具有谷氨酸受体。围产期因素（如缺氧缺血、中风、低血糖、核黄疸等）可破坏突触功能，导致细胞外谷氨酸累积和受体过度激活，引发细胞Ca2+内流，触发细胞内级联反应，从而导致细胞凋亡或坏死[11]。
2．脑细胞内线粒体活性氧自由基（reactiveoxygenspecies，ROS）的产生和凋亡启动：
ROS包括超氧化物、羟基自由基和过氧化氢，可通过众多机制在大脑中产生，包括酶的活性，如单胺氧化酶和环氧合酶及抗坏血酸氧化。脑细胞内线粒体代谢被认为是大脑中ROS的主要来源。低血糖时，脑细胞内线粒体产生ROS的能力增强，改变细胞Ca2+的稳定状态，导致神经元膜结构改变和DNA受损，引发细胞凋亡，导致神经元坏死[12]；另外，与成人相比，新生儿未成熟大脑中谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和维生素E等抗氧化剂水平较低，因此在持续低血糖时新生儿大脑神经元细胞更容易出现低血糖介导ROS释放引起的细胞凋亡和坏死，进而引起新生儿脑损伤[13]。
3．腺苷A1受体（adenosineA1receptor，A1AR）激活：
与缺血性脑损伤和神经退行性疾病相同，神经递质在低血糖脑损伤中也起到关键作用。谷氨酸是低血糖脑损伤重要的兴奋性神经递质，有研究表明其他神经递质，如腺苷也同样发挥作用[14]。低血糖诱导腺苷释放，导致局部腺苷水平显著增高，通过激活A1AR和改变细胞内Ca2+浓度而触发细胞死亡，导致神经元受损。有研究表明，A1AR亚型拮抗剂可逆转低血糖诱导的神经元损伤[15]。因此，低血糖通过诱导腺苷释放使A1AR激活可导致新生儿脑损伤。
三、诊断
HE早期缺乏特异性临床表现或仅有低血糖症状，因此，相关辅助检查在HE早期诊断及预后评估中尤为重要。
1．磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）：
MRI是目前公认的诊断HE敏感度和特异度最高的方法，不仅能准确地描述脑损伤程度和性质，还有助于解释和鉴别其他非低血糖引起的脑部疾病，如缺氧缺血性脑病、脑窦静脉血栓形成等[16]。HE新生儿MRI表现为弥漫性皮质及皮质下白质损伤、脑白质萎缩、脑白质脱髓鞘，T2加权图像表现为顶枕叶显著长T2信号影，而胼胝体压部无明显异常表现，T1加权图像表现为顶枕叶和胼胝体压部脑萎缩，以顶叶和枕叶最严重[17,18]。
MRI图像最佳采集时间为低血糖脑损伤后的5~14d[16]，可对细微的白质损伤进行评估。但MRI不利于早期发现低血糖脑损伤，与之相比，弥散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）在早期发现脑损伤病灶，快速诊断急性期HE更有优势。DWI可检测水分子随机扩散，对组织损伤后细胞内水的移动变化更敏感，缺氧缺血性脑病发生24h内即可发现异常表现，DWI还能发现早期低血糖脑损伤及损伤范围，表现为顶枕叶异常高信号影，提示细胞内水的增加（细胞毒性水肿），而此时T1加权图像及T2加权图像则表现不明显。
弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）是在DWI技术上的另一项MRI技术，可用于发现大脑白质轻度损伤时异常髓鞘的形成，反映白质纤维束的空间方向性和完整性，可通过随访动态追踪脑白质神经纤维束发育状态判断预后。DTI的定量测量参数——表观弥散系数（apparentdiffusioncoefficient，ADC）测定已开始应用于HE的研究中，可对病灶进行定量分析，获得的信息较视觉评价更精确。Filan等[7]对4例HE患儿发病后4~7d行ADC测定，发现枕叶皮质下白质、胼胝体压部和左内囊后肢的ADC值均低于正常值。Tam等[19]发现HE的受损范围在ADC图上较常规MRI显示更明显，有视觉障碍的ADC值更低。
此外，磁共振波谱（magneticresonancespectrum，MRS）是一种无创检测活体组织内物质代谢及生化物质含量的技术，可通过测定脑部生化改变反映早期脑损伤的程度，因此若怀疑有潜在的低血糖脑损伤，可尽早使用MRS进行白质和基底神经节/丘脑的检测[16]，有助于检出HE早期病灶。
2．脑电生理检查：
全阵列连续脑电图（electroencephalography，EEG）是监测脑功能的金标准，可用于监测大脑活动，诊断脑病及新生儿癫痫发作。鉴于传统的EEG记录需要具备专业知识且培训合格的技术人员操作，以及对新生儿脑电图有丰富经验的神经生理学家进行分析，临床应用受到一定限制。
目前多采用振幅整合脑电图（amplitudeintegratedelectroencephalography，aEEG），这是一种简单化的单频道脑电监测技术，可方便、直观地对脑功能进行连续监测，能客观直接的反映脑细胞的功能状态，对临床判断HE与MRI有很好的一致性[20]。
Auer等[21]研究发现当患儿血糖低至1~2mmol/L时，aEEG表现为θ波增加并出现异常粗δ波，患儿出现嗜睡和麻木等临床症状，提示特定的aEEG监测可能对血糖浓度变化敏感，且其异常的表现可能早于脑影像学异常。虽然aEEG对早期发现HE及评估预后有很大帮助，但aEEG可能无法捕获枕叶中发生的短暂或局灶性癫痫发作[16]，因此不能完全替代传统EEG。
3．其他：
头颅B超、CT、闪光视觉诱发电位，以及神经损伤生物学标志物，如SB蛋白、神经元特异性烯醇化酶、胶质纤维酸性蛋白、膜蛋白Nogo-A、基质金属蛋白酶2等在监测及评估HE中也发挥着一定的作用，但其临床诊断价值有限，需进一步研究探讨。
4．诊断标准：
目前国内外尚无统一的HE临床诊断标准，主要原因为尚无足够的证据支持存在特定的血糖浓度或低血糖持续时间可以预测新生儿永久性神经损伤[22]，而且其他引起脑损伤的疾病，如缺氧、缺血或感染等，可单独或与低血糖叠加对大脑产生不利影响，从而导致脑损伤的真正原因难以鉴别。
国内多采用的诊断依据[8]：（1）临床上出现低血糖非特异性症状或有严重低血糖（0~1.7mmol/L）病史；（2）全血血糖≤2.0mmol/L；（3）低血糖时或低血糖纠正一段时间后出现神经系统功能障碍（如昏迷、惊厥等）；（4）头颅影像学或脑功能检查提示有脑结构或功能改变；（5）除外缺氧缺血性脑病、严重感染、脑发育异常等所致的脑损伤。具备以上所有条件方可诊断HE。
国外学者对HE并没有提出明确而详细的诊断标准，不过在确诊的病例中基本具备了低血糖病史、急性神经系统功能障碍等临床表现以及特异的头颅影像学表现。
四、治疗及预防
HE及其相关后遗症并无有效治疗方法，重在预防低血糖，早期发现和及时纠正低血糖是防治HE的关键措施。
1．预防低血糖：
目前国内对新生儿低血糖的诊治常规主要参考年刘志伟等发表的《美国新生儿低血糖管理指南》[23]。该指南建议对所有出生30min内的高危新生儿常规进行血糖初筛，随后每隔3h复查1次，至少复查2次，孕母患糖尿病的新生儿或出生体重g的新生儿则每隔1h复查1次，共3次。但最近有研究显示，高危新生儿3次血糖监测正常后，在生后24h仍可能首次出现低血糖[24]。另外，以往普遍认为无症状性低血糖几乎不会对新生儿神经系统产生影响，但近年也有研究显示，有些神经系统后遗症来自于短暂性无症状性低血糖[25]。因此是否延长高危新生儿血糖监测时间及扩大常规筛查人群，以早期发现和纠正新生儿低血糖，预防HE，仍有待进一步研究。
2．治疗：
目前临床尚无治疗HE的有效方法，国内虽然已应用高压氧、神经节苷脂、胞二磷胆碱钠等治疗HE或其后遗症，但疗效值得商榷，且缺乏大样本量临床数据证实。近期有国外学者通过动物实验上发现，体育锻炼能促进齿状回颗粒细胞层的细胞增殖和神经发生，具有明显的神经保护作用[26]。新生儿神经系统具有很强的可塑性，因此，早期功能训练可能有助于HE新生儿中枢神经系统功能重组，促进损伤的神经细胞修复和再生，降低脑损伤后遗症，但仍需进一步临床研究证实。
综上所述，HE的发病机制、诊疗和预防仍存在争议，目前全世界尚无公认的HE预防和诊疗管理策略。因此，制定一个针对HE新生儿的预防及诊疗管理策略，对HE的早期预防、规范治疗以及后期随访尤为重要。
（参考文献略）
庄斌林新祝
厦门医院
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