莫煜楠彭小凡翻译赵双平校对
重点
抗血栓治疗相关出血风险的增加导致持续颅内出血（ICH）的心房颤动（AF）患者进退两难。血栓形成风险存在；然而，存在与恢复抗凝治疗相关的严重危害的风险。
目的
探讨脑出血(出血性脑卒中或外伤性脑出血)患者恢复华法林治疗的预后。
设计、设置和参与者
这项全国性的观察队列研究包括年1月1日至年2月28日在华法林治疗期间发生ICH事件的房颤患者。随访于年4月30日完成。出院后评估华法林治疗的恢复情况。
暴露
没有口服抗凝治疗或恢复华法林治疗，包括时间依赖性暴露。
主要成果及措施
计算每人-年一年的观察事件发生率，并使用时间依赖性Cox比例风险模型对治疗策略进行比较，并对年龄、性别、住院时间、合并症和合并用药进行调整。
结果
在这个队列中，共有名房颤患者(名男性[61.3%]和名女性[38.7%]；平均[标准差]年龄，77.1岁[9.1岁])发生脑出血事件。在这些事件中，例归因于出血性中风，例继发于创伤。在第一年，例出血性中风患者(23.0%)死亡，而外伤性脑出血组(19.3%)死亡例。在出血性卒中患者中，恢复华法林治疗与不恢复华法林治疗相比，缺血性卒中或系统性栓塞(校正危险比[AHR],0.49;95%CI,0.24-1.02)发生率较低，ICH复发率(AHR,1.31;95%CI,0.68-2.50)增加，但这些差异均未达到统计学意义。对于创伤性脑出血患者，恢复华法林治疗也与较低的缺血性卒中或SE发生率相关(AHR,0.40;95%CI,0.15-1.11)；然而，与出血性卒中患者相比，恢复治疗与较低的复发率相关(AHR,0.45;95%CI,0.26-0.76)。出血性脑卒中(AHR,0.51;95%CI,0.37-0.71)和外伤性脑出血(AHR,0.35;95%CI,.23-0.52)患者的死亡率降低与恢复华法林治疗相关。
结论和意义
房颤患者自发性出血性卒中后恢复华法林治疗与较低的缺血性事件发生率和较高的ICH复发率相关。在外伤性脑出血患者中，发现类似的低缺血事件发生率；然而，尽管恢复华法林治疗，脑出血复发的相对风险也较低。
口服抗凝剂(OAC)治疗可降低房颤(AF)患者血栓栓塞事件和死亡的发生率。因此，在当代指南中，抗凝被认为是大多数房颤患者和至少1个基于CHA2DS2VASc评分的额外危险因素(心衰或功能障碍、高血压，年龄65-74岁[1分]或75岁[2分]，糖尿病和中风，短暂性脑缺血发作或血栓栓塞[2分]血管疾病，性别分类[女性])。考虑到高龄、房颤和随后增加的中风风险密切相关，抗凝治疗是降低心源性中风和全因死亡风险的主要方法。然而，这种治疗可能以增加出血风险(包括脑出血)为代价，这是接受抗血栓治疗的患者最害怕的临床情况。在AF患者中，如果遇到华法林相关的颅内出血(ICH)，30天死亡率的风险接近50%。
尽管有证据表明华法林治疗有益，但据报道，在这些高龄患者中，华法林治疗未得到充分利用。这种不足可能与跌倒的感知风险有关，但也可能与年龄有关的脑出血风险增加有关。在ICH事件中幸存的AF患者仍有血栓栓塞的风险，但这种风险必须与复发性颅内出血的治疗相关风险相平衡。这一严重的治疗难题已经在以前的研究中被调查过，研究显示恢复华法林治疗的患者的全因死亡率显著降低。然而，在这组患者中，恢复华法林治疗是否有益或有害的证据很少。按华法林治疗是否在住院后恢复，按出血原因作为创伤事件进行分层，我们试图调查接受华法林治疗的既往房颤ICH幸存者的预后，如跌倒或意外，或自发脑出血，如出血性中风。
方法
这项观察性队列研究使用了基于3个丹麦全国数据库的历史数据：(1)丹麦国家患者名册11(建立于年)，其中包括入院和出院日期以及来自《国际疾病和健康相关问题分类》第十次修订版(ICD-10)的入院出院诊断。(2)丹麦国家处方登记处，保存了自年以来的每一个处方的购买日期、解剖治疗化学分类代码和包装尺寸信息。(3)丹麦的民事登记制度，包括性别、出生日期、重要身份和移民身份。丹麦的每个居民都被分配了一个唯一的身份证号，允许在数据库之间的单个级别上进行连接。没有获得伦理批准或知情同意，因为丹麦没有强制要求进行注册研究。
研究人群与暴露
从年1月1日到年2月28日被诊断为房颤的患者最初被确认。所有随后发生ICH事件的患者都进行了基于初级和次级诊断的纳入筛选。对于ICD-10编码定义的自发性出血性卒中患者，我们纳入了非创伤性蛛网膜下腔出血(编码I60)；非外伤性脑出血，包括大脑半球、脑干、小脑、脑室、或多个部位出血或不明出血(编号I61)；非创伤性硬膜下出血或非创伤性硬膜外出血(代码I62)。对于ICD-10编码的创伤性脑出血患者，我们纳入局灶性创伤性颅内出血(编码SCC)、外伤性硬膜外出血(SC)、外伤性硬膜下出血(SC)、外伤性蛛网膜下腔出血(SC)。既往有ICH或ICH后遗症(ICD-10编码I-I)的患者不包括在内。为了调查华法林相关的ICH事件，我们要求患者使用华法林作为抗凝剂；因此，在发生ICH事件前6个月未要求使用华法林的患者被排除在外。
我们使用来自国家处方登记处的信息将患者分为出院后华法林暴露组。所有患者出院后均被初步分为无治疗组。要求使用华法林的患者在申请处方之日被分配到华法林治疗组，在整个随访期间，他们的分组保持不变。因此，华法林治疗暴露被认为是一个时间依赖的变量。
并发症和预后
在出院当天获得基线信息。合医院诊断，直到ICH事件后出院。在最后一年的处方索赔之前，基线定义了合并用药。在基线确定的同期用药前一年内的处方要求。计算CHA2DS2-VASc评分以评估心血管共病和基线卒中风险。我们计算的分数(高血压、肾或肝功能异常、中风或血栓栓塞、出血史,不稳定的国际标准化比率(不包括因为数据不可用),老年人(65岁)，毒品消费酒精过量(由于暴露状态，阿司匹林未包括在内])为每个病人出血的风险评估。补充资料中的eTable详细描述了治疗结果和伴随的药物治疗。由于缺乏临床判定的ICH严重程度，住院时间(计算从ICH事件到出院日的日期)被用作ICH严重程度的替代；更长的住院时间反映了更复杂(和严重)的情况。
患者在出院后14天(指标日期)在国家患者登记处进行随访，以确保确定的预后与纳入事件没有直接关系。主要研究预后为(1)缺血性卒中或全身性栓塞(ICD-10编码I63、I64和I74)和(2)复发性脑出血(ICD-10编码I60、I61、I62、SC、S、S和S)的复合预后。我们还调查了全因死亡率的次要结果。为了进行彻底的预后评估，一个主要的预后被定义为所有卒中合并缺血性卒中或脑出血(ICD-10编码I61、I63和I64)。由于血栓栓塞可能与终末结局密切相关，且没有死后数据，因此我们使用缺血性卒中或系统性栓塞(SE)和死亡的复合结局进行附加结局分析。考虑到研究结果的严重性，我们只考虑编码诊断作为一个结果事件，如果患者入院至少24小时，结果被编码为入院的主要原因。由于有效性差，急诊科编码诊断不包括在本研究中。缺血性卒中和缺血性脑出血的预后在流行病学研究中已被证实是准确的。
统计分析
我们使用时间-事件分析来对比两组之间终点的相对风险，测量从出院后14天到相关事件的风险时间；移民；死亡；随访结束，定义为1年为最大；或随访结束(年4月30日)，以最先为准。由于缺乏国际标准的比值值，我们不考虑任何治疗的终止；然而，如果患者开始治疗或将治疗转向非维生素K拮抗剂口服抗凝治疗(OAC)，则会对人次进行审查。暴露于华法林治疗被视为一个单不可逆转变的时变变量(OAC治疗为1，未受影响为0)。粗略计算的1年发病率为事件数除以人年，其中人年按照时间相关的暴露变量进行划分。采用校正的Cox比例危险回归分析来调查治疗组之间的相对风险，没有华法林治疗作为参考。调整模型还包括关于缺血性中风或SE和出院后14天内发生的复发性ICH事件的信息(二进制)，因为此类事件会在观察时间开始之前影响华法林治疗的选择。具体来说，我们将变量纳入多变量Cox比例风险回归模型，以计算接受OAC治疗的倾向性得分。我们试图以2:1的比例匹配非使用者和使用者。有关匹配质量的详细信息载于附录中的方法和图1和图2。专家意见建议，如果没有证据表明大脑淀粉样血管病，那么在高危卒中AF患者恢复华法林治疗前最多10周。因此，我们规定了10周的时间，以便有足够的时间恢复华法林治疗，以便在观察时间开始之前要求处方。随后在此期间对治疗暴露组进行了定义，并根据索取华法林处方者(华法林治疗组)和未索取华法林处方者(无治疗组)进行分析，随访开始于第10周。为了进一步阐述所选标志的后果，我们计算了从出院之日到3个月期间华法林处方索赔(如果有的话)的时间；这个时间后来被用作重复分析的标志(即观察时间的开始)。
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