李之晗胡成欢翻译赵双平校对
摘要
背景：关于严重创伤性脑损伤（TBI）后尿崩症（DI）的文献很少。一些研究报告了DI不同的发生率，并表明其与死亡率的增加有关，这表明其是一种不良预后的标志物。在严重TBI患者中DI的监护预后方面的知识缺口使我们构思了这项研究，旨在确定危险因素并量化DI对短期功能预后和死亡率的影响。
方法：我们收集了一组历史性队列研究，研究对象是来医院的重症监护病房（ICU）6年来患有严重TBI的患者（格拉斯哥昏迷评分≤8分）。收集基本人口学特征、临床信息、影像学检查结果和实验室结果。我们使用logistic回归模型来评估DI发生的潜在危险因素，以及这种情况与出院时死亡和不良功能结局的关系[改良的Rankin量表（mRS）]。
结果：共纳入例患者。DI发生率为14.82%，在ICU入院后平均2天（IQR1-3）表现出来。严重程度根据头部损伤量表（AIS）来评分，脑出血、硬膜下血肿和颅底骨折是DI的危险因素。DI的诊断和死亡（OR4.34，CI95%1.92–10.11，p=0.）以及出院时的不良预后（改良Rankin量表=4–6）独立相关（OR7.38；CI95%2.15–37.21，p=0.）。
结论：尿崩症是ICU中重症TBI患者的常见早期并发症且与死亡率增加和短期不良预后密切相关。我们提供临床上有用的危险因素，这将有助于早期发现DI以改善严重TBI患者的预后和治疗。
关键词：颅脑外伤，颅脑损伤，闭合性，神经源性，高钠血症，重症监护，脑损伤，创伤性，尿崩症
介绍
创伤性脑损伤（TBI）是一种主要的死亡以及造成终身残疾的病因。一些估算显示，TBI占全世界死亡人数的9%，这对每个国家的健康构成威胁。尽管TBI的病因因收入和地区而异，但其产生的高直接和间接成本是所有国家的共同点，并使其成为一个日益重要的社会经济问题。由于其发病率不断上升以及给高、中、低收入国家带来的负担，它常常被称为“无声的流行病”。
Dewan等人最近研究的综合模型估计所有病因、所有严重程度的TBI的全球发生数为万，每年病例数（例/）。根据这一模型，11%的TBIs为中度[格拉斯哥昏迷评分（GCS）评分为9-12]，8%为重度（GCS或=8）；每年有大约万严重病例，其中约10%仅因原发性损伤死亡。剩下的，继发性损伤会导致严重TBI患者的高死亡率和长期残疾。因此，重度TBI患者的预后与其在重症监护室（ICU）期间的许多潜在并发症密切相关，这些并发症可能是由原发性损伤和继发性损伤引发的病理生理过程引起的。
在这些并发症中，盐和水的紊乱是在发生TBI不久后最常见的，以前有人提出这可以作为不良预后的标志。尿崩症（DI）是此类疾病的一种，其病因和发病机制在学术界有着广泛的讨论。令人惊讶的是，关于其发生频率和在创伤后最初几天内的影响的证据很少，尽管它通常被认为是一种短暂的情况，但很少有人研究它对短期预后的影响。
评估DI的研究诊断标准的异质性使其发病率和流行率难以估计。众所周知，当DI发生时，低渗水的全身流失通常会导致低血容量高钠血症，并伴随着低血压、低氧血症以及由此产生的脑液移位，很可能进一步加重继发性损伤。DI引起的高钠血症也限制了高渗盐水等溶液的使用，从而阻碍了颅内高压的治疗，而颅内高压是这些患者的另一个高价值治疗目标。
Agha等人报道了两个TBI案例，其中DI的患病率在2.9%到26%之间。Hadjizacharia等人的一项前瞻性研究发现通过严重TBI后DI与死亡率之间的关系揭示了这一问题，从而突出了该综合征在重症监护环境中的临床相关性。本研究将DI确定为死亡的独立危险因素，但其对患者功能性短期预后的影响尚未评估。这一知识缺口使我们构思了这项研究，旨在确定DI发展的危险因素并量化其对进入ICU的严重TBI患者的短期功能预后和死亡率的影响。
方法
设计研究人群
在进行这项研究之前，我们得到了机构生物医学研究伦理委员会的批准。我们研究了一个历史性队列研究，包括年1月至年12月期间在哥伦比亚卡利医院急诊科就诊的严重TBI患者。入选标准为18岁以上、外伤性脑损伤，入院时GCS≤8分。排除标准为在ICU入院的第一个24小时内患者不能被挽救，并将治疗努力转向姑息治疗，ICU入院的第一个24小时内诊断为脑死亡的患者。这些排除标准是因为早期死亡的TBI患者不存在发生DI的风险，因此不应考虑在ICU住院期间测量其发生频率。
数据收集
我们检索了6年来的电子临床病历。提取人口学、临床、实验室和影像学数据。头缩写采用头部简明损伤量表（AIS）按损伤严重程度对患者进行分类。一般创伤的严重程度是用损伤严重程度评分（ISS）来计算的，它是三个最严重的身体部位的AIS评分的平方和。我们用Butcher和他的同事提出的定义[（AIS3）至少两个不同的身体区域]来确定多发性创伤。在研究人群中，只有在入住ICU时做出的诊断才被考虑纳入评估是否存在水/盐失衡综合征；且没有进行回顾性诊断。对于诊断为DI的患者，在可行的情况下收集血清和尿液渗透压值。考虑到高钠血症和多尿，测试通常是在怀疑存在DI的情况下进行的，并且低渗尿（mOsm/L）输出量与临床相符才能证实诊断。
结局
住院期间死亡被定义为死亡率。短期功能预后评估是出院时使用修改的Rankin量表。我们将不良预后定义为出院时改良的Rankin量表评分（mRs）=或4（患者依赖他人进行基本护理）。虽然不太常见，但这种二分法的临界点在临床上是有用的且在以前的相关研究中已经使用过，并且对没有mRs=0-2的DI患者作出了反应。考虑到预后差通常与严重的TBI相关，我们也认为mRs=3是一个良好预后。
统计分析
分类变量的结果以比例形式报告。连续变量报告为平均值（±标准差）或中间值[四分位间距（IQR）]，视情况而定。在每一组中，分类变量采用卡方（χ2）检验进行比较，对于连续变量，根据变量分布我们使用t检验或Mann-WhitneyU检验。我们使用三种不同的logistic回归模型以（1）确定与DI发展的临床预测相关的因素以及（2）评估尿崩症和钠紊乱对死亡率的影响以及（3）短期功能预后。
采用有目的的变量选择方法建立多元模型。选择经Wald检验（p值0.25）具有统计学显著性的变量作为每个模型的候选变量。如果变量是非显著变量（p0.10）（根据LR检验），并且不是混杂变量，我们使用迭代过程从模型中移除这些变量。我们认为，与完整模型相比，当观察到任何估计值的变化大于20%时，变量具有混杂效应。如果不显著，但作为混杂因素，变量保留在模型中。如果变量是非显著且不是混杂因素，则只有当变量是研究目标（感兴趣的暴露）的一部分时，变量才会保留在模型中。统计分析在Rstudio1.2.版中使用95%的置信水平进行。
结果
患者基线和临床特征
共有名患者符合纳入标准。年龄的中位数为34岁（IQR23-48）；83.6%为男性；98%的患者没有功能受限史（mRs=0或1）。剩下的2%有3名mRs=2的患者，有2名mRS=3的患者；没有患者在创伤事件发生前有严重残疾（mRS=4或5）。这些和其他基线特征如表1所示。表2显示了在ICU期间接受的相关治疗和并发症。
47例患者（14.82%）诊断为尿崩症和水/钠紊乱，例（32.18%）出现高钠血症（血清钠meq/L），其中DI是46%高钠血症最可能的潜在原因。DI患者的血清渗透压中值为mOsm/L，（IQR=–）。68%的DI患者进行尿渗透压测量；尿液渗透压中位数为mOsm/L（IQR=–mOsm/L）。8例（2.52%）诊断为ADH分泌失调综合征（SIADHS）。仅29例（9.15%），包括7例SIADHS患者在ICU期间发生低钠血症（血清钠meq/L）。
头颈部AIS的增加与DI的发生密切相关（OR为6.04；95%CI为2.92-12.4）。多变量分析还表明，一些特定的颅内病变是发生DI的危险因素：硬膜下血肿（OR4.31；95%CI1.86-10.0）、脑出血（OR2.72；95%CI1.18-6.26）和颅底骨折（OR2.91；95%CI1.33-6.35）（表3）。
与非DI患者相比，DI患者接受静脉注射血管加压素（87.2%）或去氨加压素（12.7%）和要求加压素治疗的频率更高（74.4vs38.8%，p0.）。在80%存活至出院的患者中，DI是短暂的（n=15），仅有3例出院时仍有DI。表2中显示了所有患者通过DI得到的其他临床特征和实验室数据。
死亡率
在我们的研究中，总死亡率为27.76%。ICU死亡率为23.65%。多变量分析（在控制创伤严重程度后（头颈部AIS评分和GCS运动评分）及其他相关混杂因素后）表明了DI的诊断（OR4.34，CI95%1.92–10.11，p=0.）和并表明了急性肾功能衰竭（OR4.69，95%CI1.80-12.81，p=0.8）和致命预后密切相关。中颅窝的骨折与死亡也有很强的独立相关性（OR4.11，95%CI2.06-8.31，p=0.）（见表4中死亡率回归模型的结果）。
出院时的结局
出院时改良的Rankin量表评分显示：只有4名患者的mRs=0，均在非DI（对照）组。总的来说，28%的患者的mRs=1或2，也都在对照组；没有诊断为DI的患者在出院时mRs=0、1或2。15%的患者mRs=3（DI组为6.4%，对照组为16.6%）；15.1%的患者mRs=4（DI组为8.5%，对照组为16.3%）；12.9%的患者mRs=5（DI组为17%，对照组为12.2%）；mRs=6（死亡）在死亡率部分有详细描述。图1显示了出院时出现不良结局的患者比例，以及根据DI，mRs每类患者的绝对数量。我们的回归模型显示，在控制了损伤的严重程度和类型后，尿崩症与出院时的不良结局密切相关（OR7.38；CI95%2.15–37.21，p=0.）（见表5）。
讨论
我们的研究是为了调查重度TBI患者DI发生的频率和影响。我们发现在我们的历史队列中，DI的发病率是14.8%，发现DI与死亡率和出院时的不良结局有很强的相关性。
尽管考虑到我们对DI的定义，但我们对TBI后DI发生频率的研究结果与类似研究的报告差不多，尽管它可能被低估了。不同的随访时间、诊断标准的异质性以及研究对象的选择可以解释文献中报道的DI发病率宽泛的情况。在我们的研究中，DI是在进入ICU的平均2天后被诊断出来的，这使得它成为严重TBI患者的早期并发症。此外，80%的DI幸存者在出院前有短暂的DI，这表明部分或可逆性病变是导致DI幸存者的原因；脑水肿和继发于病灶扩大的中线移位可能是原因。我们没有获得出院后随访的数据，但我们发现一项研究报告说，在12个月的随访后，只有6%的TBI病例出现持续性DI。
尿崩症相关因素分析
以前的研究表明，TBI和SAH可能导致中枢性尿崩症和其他形式的神经内分泌功能障碍。据我们所知，只有一项研究专门评估了成年TBI后的垂体后叶功能障碍；Hadjizacharia等人的研究。认为头部AIS3，GCS8，脑水肿与DI有独立的相关性。一些研究评估了TBI后的几种内分泌疾病，提出穿透伤、颅底骨折、融合性轴索损伤、蛛网膜下腔出血、颅内压升高、ICU住院时间延长和脑水肿都是危险因素。在我们的研究中，用于识别DI发生的危险因素的回归模型显示创伤、硬膜下血肿、脑出血和颅底骨折的严重程度与DI的发展密切相关。这些数据表明，其中一个病灶的存在应该促使早期实验室检查以检测DI。
众所周知，颅底骨折发生在高能量撞击创伤后，并导致大脑额枕部在颅底上方移位。这种移位很可能引起漏斗柄的损伤。此外，由于穿孔和门静脉血管撕裂，脑垂体和下丘脑的梗死或出血也可能发生。这些机制可能是导致死亡或未治愈DI的患者发生DI的原因。颅内占位性病变（脑内出血和硬膜下血肿）增加颅内压，对柄部施加压力，这可以导致暂时性功能障碍，这很可能是观察到的DI幸存者发生短暂DI的原因。
死亡率和功能结局
必须强调的是，我们排除了入院后24小时内被认为无法治愈或脑死亡的患者。因此，我们样本中的死亡率可能低于其他有关严重TBI患者的报告。在ICU住院期间，DI患者的死亡风险增加（多变量分析OR为4.34，95%CI为1.92-10.11）。我们发现，只有另一项在类似环境下评估垂体后叶功能不全的研究显示了DI与死亡率之间的可比估计值（OR3.96；95%CI1.65-9.72，Hadjizacharia等人认为）。
神经内分泌功能障碍可能导致死亡、钠紊乱、低血压和血管活性药物的应用。此外，DI的治疗可能会恶化重度TBI患者的预后，因为其有发生难治性高钠血症、超负荷，癫痫发作，脑水肿等并发症的风险。伴随DI的高钠血症和高渗状态具有多种生理意义，包括神经元萎缩、肌肉无力、横纹肌溶解、心室收缩力降低和葡萄糖利用障碍，所有这些都会导致ICU死亡率的增加。全身稀释水丢失会导致低血容量高钠血症，这通常会促使使用维持容量和灌注的治疗，这也解释了与非DI患者相比，DI人群中使用血管加压素的频率较高（72vs38%，p0.）。所描述的现象解释了DI患者组死亡率的增加和不良功能结果发生频率的增加。此外，高钠血症也可能是高渗治疗的结果并可作为严重程度，脑水肿和/或治疗强度的标志。87例接受高渗盐水治疗的患者中，52例（59.8%）出现高钠血症，而例未接受高渗盐水治疗的患者中有50例（21.9%）出现高钠血症。
局限性
这项研究受到其单中心回顾性质的限制。鉴于我们的测量依赖于临床记录，因此我们认为DI的诊断可能在我们的研究中被低估了。因为DI诊断得到了高钠血症和低尿渗透压的临床特征和实验室检查的支持，所以不太可能高估。这种差异性的错误分类会使DI对结果的影响有偏于零的估计。尽管如此，尽管存在这种差异性偏倚，但还是发现了DI与结局之间的显著关联，这使我们的研究具有有效性。同样，鉴于本研究使用的早期死亡排除标准，我们的死亡率可能低估了与严重TBI有关的死亡率。最后，在确定了相关混杂因素并将其纳入研究后，未知的混杂因素和临床医生的偏移可能会影响我们的结果。
结论ICU中的尿崩症是重症TBI患者中一种常见的早期并发症，并且死亡人数在逐渐增多。在幸存者中，其与不良功能预后的相关性很强。我们的结果强调了及时检测DI的重要性。与该综合征发展有关的因素应该会有助于提高ICU中重型TBI患者的诊断，治疗和预后。
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