来源：国际脑血管病杂志,,28(10):-.
缺血性卒中是最常见的卒中类型，约占所有卒中的70%[1]。急性缺血性卒中(acuteischemicstroke,AIS)起病急，病情易变化，致死致残率极高，严重影响患者生活质量。及时开通闭塞血管可极大程度改善AIS患者转归，现有的再灌注治疗方式包括静脉溶栓(intravenousthrombolysis,IVT)和血管内治疗(endovasculartherapy,EVT)，或IVT桥接EVT[2]。在发病4.5h内进行IVT治疗的有效性和安全性已得到公认[3,4]，但其血管再通率只有约30%[5]，而且由于治疗时间窗相对较窄，能够及时接受IVT治疗的AIS患者比例较低。相比之下，EVT的时间窗更长，在神经影像学检查的辅助下可延长至24h，而且血管再通率显著提高[6,7,8,9,10]，在桥接IVT治疗的情况下甚至可接近90%[11]，因此患者转归更好[12]。
尽管再通率较高，但仍有部分患者在接受EVT后血管难以开通；即使在成功实现血管再通的患者中，仍有2%～20%会发生再闭塞[13]。究其原因，可能与动脉粥样硬化性原位狭窄闭塞、血管内皮损伤和血小板活化、斑块栓子破裂移位等因素有关。在这种情况下，及时给予相关补救治疗尤为重要。除血管成形及支架置入术之外，《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南》[14]推荐在围手术期使用替罗非班进行补救治疗。替罗非班在AIS中的应用起步较晚，但发展迅速。目前，不管作为单药治疗还是联合IVT治疗，替罗非班都显示出良好的安全性和有效性[15,16,17,18]。在EVT方面，现有的研究显示替罗非班总体疗效较好，安全性较高，但有部分研究认为替罗非班会增高颅内出血(intracranialhemorrhage,ICH)以及有症状颅内出血(symptomaticintracranialhemorrhage,sICH)发生率，进而导致患者转归不良。现通过回顾相关文献，对替罗非班在EVT中应用的安全性和有效性做一综述。
1 替罗非班的药理学作用
替罗非班为非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，作用于血小板聚集的最后通路，抑制血小板聚集及随后的血栓形成。其对血小板Ⅱb/Ⅲa受体具有高度选择性和特异性，与Ⅱb/Ⅲa受体结合后可诱导构象变化[19]，阻止血小板与纤维蛋白原结合，进而抑制血小板聚集。
替罗非班为小分子酪氨酸衍生物，无免疫原性，半衰期短(约2h)，与受体可逆性结合。替罗非班在给药后快速起效，静脉注射5min内即可最大限度抑制血小板聚集，产生剂量依赖性阻断作用；停药后数分钟内血小板功能开始恢复，4h后血小板功能恢复约50%，8h后接近基线水平[20]。因此，替罗非班的安全性较高，其出血风险低于其他糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药[21]。替罗非班的主要不良反应是出血和血小板减少，其出血并发症多较轻微，严重出血(包括ICH)较为罕见。血小板减少发生概率较低，主要发生在给药后1～24h，停药后平均2.1d血小板即可恢复至正常值[22]。
2 替罗非班在血管内治疗中的应用
2.1 替罗非班用于动脉溶栓
年，Mangiafico等[23,24]进行了2项静脉应用替罗非班联合动脉内注射尿激酶以及机械溶栓的研究，替罗非班用药方案为0.4μg/(kg·min)静脉推注3min，然后0.1μg/(kg·min)持续泵入24～48h。第1项研究纳入11例AIS患者，所有患者均实现闭塞血管再通[定义为心肌梗死溶栓治疗(ThrombolysisInMyocardialInfarction,TIMI)血流分级≥2级]，无一例发生出血并发症，患者转归较好。第2项研究纳入21例AIS患者，17例实现闭塞血管再通，3例出现sICH，2例出现蛛网膜下腔出血，患者总体转归良好。Ihn等[25]对13例AIS患者静脉使用替罗非班联合动脉内尿激酶和(或)机械溶栓。替罗非班用药方案为0.4μg/(kg·min)静脉推注3min，然后0.1μg/(kg·min)持续泵入24～48h。结果显示，11例患者血管成功再通(TIMI2/3级)，1例患者发生sICH，8例患者3个月时转归良好[定义为改良Rankin量表(modifiedRankinScale,mRS)评分≤2分]。Ernst等[26]在动脉局部阿替普酶溶栓治疗前通过静脉给予替罗非班，治疗方案为10μg/kg推注，然后10μg/(kg·h)静脉滴注，总体血管成功再通率(TIMI2/3级)为80.8%。上述研究表明，静脉应用替罗非班联合动脉溶栓可能是一种有效的AIS治疗策略。
2.2 替罗非班应用于EVT前
Goh等[27]纳入13例基线美国国立卫生研究院卒中量表(NationalInstitutesofHealthStrokeScale,NIHSS)评分≥4分的AIS患者，在血管内机械血栓切除术(endovascularmechanicalthrombectomy,EMT)前通过动脉给予小剂量替罗非班(12例μg，1例μg)。术后所有闭塞血管均实现再通[定义为脑梗死溶栓治疗(ThrombolysisInCerebralInfarction,TICI)血流分级2b/3级]，2例出现蛛网膜下腔出血，1例出现出血性转化，8例3个月时转归良好(mRS评分≤2分)。因此认为，动脉内应用小剂量替罗非班有助于实现血管再通。Zhang等[28]进行了一项随机对照试验，治疗组EMT前在动脉闭塞部位注射替罗非班[0.2μg/(kg·min)，持续15min]，对照组仅进行EMT。结果显示，与对照组相比，治疗组血管成功再通率(TICI2b/3级)显著增高(88.3%对66.7%；P＝0.)，术后7d时NHISS评分显著较低[(4.39±3.24)分对(6.26±4.10)分；P＝0.]，90d时转归良好率显著较高(mRS评分≤2分：61.7%对45.0%；P＝0.)，而ICH和sICH发生率无统计学差异。Luo等[29]对99例近端大血管闭塞所致AIS患者进行了一项回顾性分析，根据EMT前是否静脉应用替罗非班(50μg/kg)进行分组。结果显示，替罗非班组血管成功再通率[改良TICI(modifiedTICI,mTICI)2b/3级]显著高于对照组(87.50%对72.09%；P＝0.05)，7d时NIHSS评分显著低于对照组[(8.98±5.13)分对(10.45±5.03)分；P＝0.03]，3个月时转归良好率(mRS评分≤2分)高于对照组，但未达到统计学差异。此外，两组sICH发生率没有显著差异。
替罗非班能够快速抑制血小板聚集，停药后血小板功能快速恢复，因此出血风险较低。在EVT前进行替罗非班预处理在提高血管再通率和维持循环稳定方面发挥重要作用。上述研究表明，术前应用替罗非班有助于提高血管再通率，改善神经功能及临床转归，且安全性良好。
2.3 替罗非班在EVT术中作为补救治疗
血管再通困难与多种因素有关，颅内动脉粥样硬化是导致大血管闭塞的主要原因，尤其是亚洲患者[30]。闭塞的颅内动脉粥样硬化病变EVT后易残余狭窄，斑块破裂会导致原位血栓形成，血栓碎片和破裂斑块移位及微血栓形成会造成远端栓塞，导致再灌注失败。在这些情况下，替罗非班可作为一种有效的补救治疗手段(表1)。
表1
替罗非班在血管内治疗术中作为补救治疗的研究总结
Seo等[31]对18例EMT失败的AIS患者动脉内给予替罗非班，结果显示，14例(77.7%)血管成功再通(TICI2b/3级)，另外3例患者经球囊血管成形或支架置入术实现血管再通，总体再通率为94.4%。13例(72.2%)患者7d时神经功能改善(NIHSS评分降低≥4分)，9例3个月时转归良好(mRS评分≤2分)。Zhao等[32]对7例血管开通困难的AIS患者动脉内给予替罗非班，结果显示，5例实现血管成功再通(mTICI2b/3级)，另外2例患者因恶性脑水肿死亡，所有患者均未发生ICH。血管成功再通的患者24h神经功能改善(NIHSS评分降低≥4分)且90d时转归良好(mRS评分≤2分)。Zhao等[33]对例EMT治疗患者进行的前瞻性研究显示，替罗非班组与对照组ICH发生率、sICH发生率、早期血管再闭塞率、血管成功再通率(TICI2b/3级)以及3个月时功能转归良好率(mRS评分≤2分)均无显著差异，但替罗非班组长期病死率显著更低(23%对44%；P＝0.)。Yu等[34]对54例EMT治疗患者进行的回顾性分析显示，替罗非班组与对照组sICH发生率、非sICH发生率、血管成功再通率(TICI2b/3级)、90d时功能转归良好率(mRS评分≤2分)以及病死率均无统计学差异。Kang等[35]进行了一项双中心研究，共纳入例EMT后遗留严重血管狭窄的患者，A中心采用紧急血管成形/支架置入术补救治疗，B中心采用动脉内注射替罗非班补救治疗。结果显示，两组血管成功再通率(mTICI2b/3级)、sICH发生率、3个月时转归良好率(mRS评分≤2分)和病死率均无显著性差异。Yi等[36]的研究显示，EMT联合替罗非班组24h时血管再闭塞率显著低于单纯EMT组(6.4%对13.9%；P＝0.)，而出血并发症发生率、血管成功再通率(TICI2b/3级)和3个月时转归良好率(mRS评分≤2分)无显著差异。
Zhang等[37]研究发现，EMT失败的前循环AIS患者动脉内使用小剂量替罗非班是安全的，与sICH发生率、血管成功再通率(mTICI2b/3级)、90d时转归良好率(mRS评分≤2分)及病死率无显著相关性。Huo等[38]对IVT桥接EMT治疗患者进行的研究表明，替罗非班组和对照组ICH发生率、sICH发生率、血管成功再通率(mTICI2b/3级)和3个月时转归良好率(mRS评分≤2分)没有统计学差异，但替罗非班组3个月时病死率显著低于对照组(7.3%对19.7%；P＝0.03)。Zhao等[39]研究发现，与单纯EMT组相比，EMT联合替罗非班组血管成功再通率(mTICI2b/3级)显著更高(76.4%对56.5%；P＝0.)，24h内血管再闭塞率显著更低(3.4%对10.6%；P＝0.06)，3个月时功能转归良好率(mRS评分≤2分)显著更高(36.0%对22.4%；P＝0.)，而ICH和sICH发生率无显著差异。Yang等[40]研究发现，EMT联合替罗非班组与单纯EMT组在血管成功再通率(mTICI2b/3级)、ICH发生率、sICH发生率和3个月时功能转归良好率(mRS评分≤2分)方面无显著差异；对于后循环AIS患者，替罗非班能降低3个月时病死率(23.0%对39.3；P＝0.03)。Yan等[41]对98例EMT后遗留血管残余狭窄的AIS患者进行了一项回顾性分析。结果显示，替罗非班组血管再闭塞率(10.4%对32.6%；P＝0.)和病死率(8.3%对28.3%；P＝0.)均更低，90d时功能转归良好率(mRS评分≤2分)更高(56.3%对30.4%；P＝0.)，而ICH和sICH发生率相近。Kim等[42]的研究得出了相似的结论，同时还发现替罗非班组最终梗死体积显著小于对照组(18.5ml对38.8ml；P＝0.)。
上述研究表明，作为EVT的一种补救手段，替罗非班可提高血管成功再通率、改善神经功能和临床转归，降低病死率，并且具有较好的安全性和耐受性，特别适用于合并动脉粥样硬化原位狭窄的AIS患者[43]。
2.4 替罗非班应用于EMT后
Pan等[44]对例AIS患者进行了一项前瞻性研究，其中82例患者在EVT后静脉泵入替罗非班0.15μg/(kg·min)持续16～24h。结果显示，与对照组相比，替罗非班组24hNIHSS评分更低(P＝0.)，3个月时转归良好率(mRS评分≤2分)更高(P＝0.)，而sICH发生率显著更低(31.8%对12.5%；P＝0.)。Cheng等[45]在81例EMT治疗患者血管再通后静脉给予替罗非班，用药方案为0.4μg/(kg·min)注射30min(一旦术后非增强CT显示ICH就停用)，然后0.1μg/(kg·min)维持24h。结果显示，75例(92.6%)患者血管成功再通(TICI2b/3级)，6例患者出现ICH，其中2例为sICH。7d时，64例(79.0%)神经功能改善；3个月时，55例(67.9%)转归良好(mRS评分≤2分)。
尽管上述研究证实了替罗非班的安全性和有效性，但Kellert等[46]发现在EMT后静脉给予替罗非班(至少12h)会增高致死性ICH风险(12.0%对2.7%；P＝0.03)，而且对照组3个月时功能转归良好率(mRS评分≤2分)更高。进一步分析显示，该研究中使用了至少20种装置(导管/血管成形装置/支架)，其中一些装置可能容易造成血管损伤进而导致出血并发症。另外，替罗非班组支架置入术比例较高(44.0%对8.0%；P＝0.)，支架置入引起的过度灌注更易导致缺血再灌注损伤。Wu等[47]同样发现，在EMT后动脉给予替罗非班(3种剂量：3.4μg/kg、6.7μg/kg、10μg/kg)会以剂量依赖性方式增高ICH(与非替罗非班组比较，38.3%对9.7%；P0.)、sICH(与非替罗非班组比较，14.6%对5.7%；P＝0.)和致死性ICH(与非替罗非班组比较，8.8%对1.6%；P＝0.)风险。作者认为，使用小剂量(3.4μg/kg)替罗非班是安全的，但不支持较大剂量替罗非班用于EMT术后治疗。进一步的分析显示，高出血发生率可能与替罗非班组心房颤动患者较多有关。相关研究表明，心源性栓塞患者sICH风险更高、临床转归更差[48,49]。
2.5 替罗非班用于血管内治疗的meta分析
Fu等[50]进行的meta分析纳入11项研究共例患者，其中例患者接受替罗非班联合EVT。分析显示，替罗非班不会增高sICH风险，与血管成功再通和功能转归良好没有显著相关性，但能够显著降低病死率(优势比0.68，95%可信区间0.52～0.89；P＝0.)。Sun等[51]进行的meta分析纳入11项研究共例患者，其中例患者接受替罗非班联合EVT。分析显示，替罗非班不会增高sICH风险和3个月内病死率，替罗非班组与单纯EVT组血管成功再通率(mTICI2b/3级)没有显著性差异，但替罗非班与功能转归良好(mRS评分≤2分)存在显著相关性(相对危险度1.13，95%可信区间1.02～1.25；P＝0.02)。因此认为，AIS患者接受替罗非班联合EVT是安全的，而且很可能是有效的。
3 结语和展望
替罗非班能可逆性抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，作用于血小板聚集的最终环节，高效抑制血小板聚集，防止血栓形成。停用替罗非班后血小板功能可迅速恢复，患者出血风险较低，因此日益受到临床医生的青睐。在已有的临床研究中，EVT辅助使用小剂量替罗非班显示出良好的安全性和有效性，今后有望在AIS患者的临床治疗中推广应用。目前尚无指南明确推荐替罗非班用于AIS患者的EVT，但《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》[52]指出，对于血管成形或EMT后内皮损伤反复闭塞的AIS患者，可考虑使用替罗非班作为EVT的辅助手段。推荐动脉内给予不超过1mg的负荷剂量，随后静脉泵入0.1μg/(kg·min)维持24～48h。EVT前预防性使用替罗非班尚无明确推荐，可能还需要更多证据。鉴于现有研究多为单中心回顾性分析，样本量较小，提供的证据并不令人信服，今后需要进行更多大样本随机对照试验，进一步验证替罗非班在EVT中使用的安全性和有效性。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
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