张晓蕾胡成欢翻译赵双平校对
静脉注射非甾体类抗炎药和非阿片类镇痛药过去被用来实现动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者的体温控制或减轻疼痛。我们研究了对乙酰氨基酚（1g），双氯芬酸（75mg）和安乃近（1g）对aSAH后发热和非发热期间全身和脑血流动力学和温度的影响。前瞻性纳入了来自77名高分级aSAH患者连续神经监测数据。分析基线（用药前1小时）和用药后6小时低血压（平均动脉压70mmHg）、脑组织缺氧（PbtOmmHg）、高颅内压（22mmHg）、低脑灌注压（CPP70mmHg）和脑自动调节压（压力反应指数[PRx]）在发热和非发热期间的出现频率及严重程度。在发热（49％）和非发热（51％）发作期间，施用了次输注（对乙酰氨基酚，双氯芬酸和安乃近，导致核心体温和脑温度显著降低。在发热病例中，36％的病例的温度在降低至37.5℃以下超过1小时，而在11%的病例中温度降至37℃以下。发热和非发热病例中均出现低血压和低CPP的血流动力学副作用（p0.），导致31％的病例需要增加血管加压支持治疗，在血管痉挛期（脑卒中4-12天后）更为明显（OR5.4,95％CI1.8-16）。PbtO2降低的幅度是与核心温度的降低（p=0.）程度和较高的基线PbtO2水平（p0.）直接相关。PRx在发热和非发热组中均下降（p0.），表明脑血管自动调节的改善。退热药不足以在高分级的aSAH患者中实现持续常温状态。即使作为镇痛药给予，血液动力学副作用也很常见。需要进一步的研究来衡量血液动力学副作用带来的影响（尤其是改善脑自动调节）。
引言：
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后发热很常见（23%-70%），特别是在重症监护室（ICU）住院的第二周。由于体温升高与血管痉挛风险增加，脑缺血延迟，住院时间延长和功能结果差有关，因此通常建议控制体温。
发热管理策略包括药理学和非药理学方法，每种方法都有局限性和优势。一线治疗通常涉及静脉内（IV）注射非甾体类抗炎药（NSAIDs，通常是双氯芬酸或布洛芬），扑热息痛（乙酰氨基酚）或安乃近。例平均动脉压（MAP）降低，随后出现脑灌注压（CPP）降低，导致脑组织缺氧（PbtOmmHg），这些血流动力学副作用已在重症监护患者中进行了描述。潜在的机制包括前列腺素的减少，导致交感神经张力的降低或药物的直接静脉舒张作用。SAH后，脑血管痉挛患者脑组织缺氧可能加重，其中氧气输送主要依赖于部分功能良好的脑灌注。在没有发热的情况下也可以使用相同的退热药物，预防性地维持正常体温或减轻疼痛。到目前为止，尚未对这些条件下的血流动力学副作用进行彻底描述。
在这项研究中，我们的目的是描述静脉注射对乙酰氨基酚，安乃近和双氯芬酸在发热和非发热事件中对高分级aSAH患者的脑和全身温度和血流动力学的影响。
材料和方法：
患者
我们前瞻性的收集年4月至年7医院神经重症监护室接受多模态神经监测的连续77例SAH患者数据，这些患者接受了静脉注射双氯芬酸、扑热息痛或安乃近治疗。
患者护理符合国际指南，除尼莫地平常规使用静脉注射。入院时使用Hunt和Hess量表以及改良的Fisher（mFisher）量表对疾病严重程度进行分级。破裂的动脉瘤通过神经外科夹闭或血管内弹簧圈固定。血管痉挛定义为大脑中动脉或前动脉的平均速度高于cm/s，或TCD平均速度的每日变化大于50cm/s。脑血管造影证实重度血管痉挛（cm/s），使用动脉内尼莫地平治疗。
通常通过桡动脉导管侵入性地测量血压并且在脑室间孔的孔的水平处归零以评估CPP。
通过使用三腔螺栓或隧道通过前额单孔将神经监测探头放置在继发性脑损伤风险最大的位置脑白质中，并通过头部CT扫描确认位置。使用LicoxCC1.SB探针测量PbtO2，并通过实质内探针测量脑温及颅内压。
关于患者管理的更多细节在先前已发表的文献中详细描述。
侵入性神经监测的标准是（a）格拉斯哥昏迷量表得分≤8，（b）在48小时内恢复意识的可能性很小，（c）生存的可能性＞48小时，（d）年龄≥18岁。临床和影像学特征、人口统计学、医院并发症和结果前瞻性地记录在当地伦理委员会批准的机构SAH数据库中，作为神经监测的标准（UN-/4.8）。并获得当地法规的同意。
在次输注期间记录ICP和CPP，在次输注期间记录PbtO2。在和次治疗期间分别进行连续核心温度测量和脑温测量。在次输注期间，28名患者获得有效的脑血流自动调节参数。
发热的定义和处理
使用膀胱导管连续测量核心体温。发热定义为核心温度高于38.3℃。发热患者的一线药物治疗为静脉注射对乙酰氨基酚1g（最大3g/24小时），双氯芬酸75mg（最大mg/24小时）或安乃近1g（最大3克/24小时）。治疗的选择取决于治疗重症医师的判断，他们考虑了几个临床因素，如血流动力学稳定性、肾或肝功能、过敏或遗传。如果再发高烧，就给予另一种的解热药。
为了进一步分析，我们将患者分为发热发作（静脉注射前60分钟测量的最大核心温度达到≥38.3℃）和非发热发作（Tmax38.3℃）。非发热事件进一步定义为常温（Tmax在35.5℃至37.5℃之间）和低热（Tmax在37.5℃至38.3℃之间）。在退热剂给药后6小时内达到37.5℃的温度至少1小时的患者，我们定义为“有反应”。
我们将低血压定义为MAP70mmHg，心动过缓为心率HR60bpm，心动过速HRbpm，颅内高压为ICP22mmHg，脑组织缺氧为PbtOmmHg，低CPP70mmHg，高脑温度38.3℃。在SAH发病后第4天至第12天，被认为是血管痉挛风险最高的时期。在每次用非阿片类镇痛剂治疗后，计算血管加压剂的速率及剂量的变化或儿茶酚胺（去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴酚丁胺和去氧肾上腺素）新的给药情况。
数据管理和统计
在患者数据管理系统的服务器中保存5分钟的神经监测和血流动力学值以及患者的退热药物的准确时间和剂量。人工手动清除神经监测中的伪影，及排除给予处理后监测时间少于标准30%的系列。使用DatexOhmedaS/5Collect软件记录高频数据。如Czosnyka等人所述方式计算压力反应性指数（PRx）。如Jaeger等人所述方式计算氧反应性指数（ORx）。脑血流自动调节受损的阈值为PRx≥0.2或ORx≥0.3（Gaasch等，）。输注开始时间缩短至前5分钟间隔结束。我们排除了患者在干预前后4小时内接受另一种非阿片类镇痛/解热药的病例[/（13.5％）]。
统计分析是使用IBMSPSSStatistics位版本和RStudio1.0.15版本进行的。除非另有规定，变量显示为中位数和四分位间距（IQR）或平均值±标准偏差。对连续变量进行正态性检验，并采用适当的统计方法进行分析。使用Fisher确切检验分析二元变量之间的差异。根据需要，使用t检验或u检验、Wilcoxon符号秩检验或配对T检验、ANOVA或Kruskal-Wallis检验比较连续变量或有序变量。应用Bonferroni校正多次测试数据，使用Pearson-test，Spearman-test或偏相关性系数分析相关性。重复测量数据使用GEE模型进行分析并与经Bonferroni校正后数据进行比较。P值＜0.05被认为是具有统计学意义。
在开始处理前一小时进行基线测量，并与处理后6小时内的数值进行比较。为了量化低血压，心动过缓，心动过速，脑组织缺氧，低CPP，颅内高压和高脑温的负荷，我们计算了以下内容：（a）具有任何异常值的病例的比例，（b）异常值上的时间比例，（c）异常的平均深度（或高度）（超过/低于阈值的平均值），以及（d）每小时负荷：报告的异常值曲线上（AOC）/曲线下（AUC）的每小时面积，定义为异常深度/高度乘以处理异常的时间[负荷=（AUC/AOC）·（60分钟/监测时间）]。图1a说明了一个发热患者的PbtO2的示例。
结果
对77例患者的项干预措施（对乙酰氨基酚项，双氯芬酸项，安乃近项）进行了研究。每名患者在入院后12天（IQR7-19）使用11种解热或镇痛药物（IQR6-19）。表1总结了患者的人口统计学、临床特征、医院疗程和结果。
核心和大脑温度
基于基线核心体温，所分析的50％病例是发热性的（Tmax38.3℃），35％的病例为低热（Tmax37.5℃-38.3℃），15％是常温（Tmax37.5℃）。发热组的最高基线核心体温为38.6℃（IQR38.4-38.7），非发热组为37.8℃（IQR37.4-38.1）。总体脑温与体温相比较高（p0.），脑温在79％的发热和33％的非发热中均超过38.3℃。根据基线温度水平，发热患者并不偏好使用某一种退热药（p=0.65），而在基线温度较高的非发热患者中，更常使用安乃近（p=0.）。
发热事件,核心体温显著降低0.7℃（IQR0.4-1）并在70分钟后降低至37.8℃（IQR37.5-38.1），并保持显著降低长于6h。此外，双氯芬酸输注后的温度下降比对乙酰氨基酚更为明显（0.2℃，P0.，图2A）。在79%的发热中，核心体温降至≤38℃（分钟[IQR–]），在45%的发热中，降至≤37.5C，（分钟[IQR75–]），在20%发热中，降至≤37℃（65分钟[IQR20–]）。持续的退热反应（1小时），核心体温降至≤38℃，≤37.5℃，≤p37℃分别发生占处理中的72％，36％和11％。（图2B)
非发热事件，核心体温显著降低0.3℃（IQR0.2℃），效果持续至少6小时（0.）。与发热发作相比，温度下降较小（差异，0.25℃[95％CI0.32-0.9℃]）。与安乃近相比，双氯芬酸输注后效果更明显（0.28℃，p=0.）。
脑温＞38.3℃患者的时间花费显著减少，从51%±46%降至17%±24%（p＜0.），同样伴随着每小时负荷减少（14℃–19℃to4℃–9℃·minutes,p0.)(图3C)。在发热组中，脑温＞38.3℃患者时间花费从72%±41%降至26%±29%，在非发热组中时间花费从27%±42%降至10%±16%。发热组每小时负荷24℃±24℃·分钟降至8℃±13℃·分钟（p＜0.），在非发热组每小时负荷从5℃±8℃·分钟降至1℃±3℃·分钟（p0.)。
与发热事件相比，非发热事件的脑/核心温度差异（△T）显著高于0.25℃（p=0.,95％CI0.11-0.39℃），并且在输注后25分钟至4小时内两组均减开始减少。（p0.01）（图3A）。
全身和脑血流动力学
大脑和系统监测参数异常的概述（以测量值的百分比表示）如图1B所示。
动脉血压
基线平均动脉压MAP（91mmHg[IQR83-98]在发热和非发热事件或药物治疗组之间没有差异（p0.08）。治疗后，无论给予哪种降温药物或基线发热/非发热温度水平如何，MAP在35％的事件中显着降低至MAP70mmHg（与基线期间的9％相比;p0.）（图3B）。治疗后，发热和非发热组中MAP70mmHg的病例（4%±15%至9%±19%）时间花费和平均低血压深度（1±6至2±7mmHg）均显著增加（P0.）。除对乙酰氨基酚外，所有组的每小时平均低血压负荷均显著增加（P0.）。在解热给药后分钟（IQR55–），31%（n=）的病例需要增加血流动力学支持（增加或开始使用IV型血管加压药）。
颅内压
基线时，ICP为9-6mmHg，在发热和非发热发作中具有可比性（p=0.31）。在所有病例中，2至4小时内，ICP略有下降，从9mmHg（IQR5–12）降至8mmHg（IQR4–11）。23次的治疗中出现临床显著的ICP升高（22mmHg），其中高ICP时间花费从用药后的63%±30%显著减少至26%±19%（p0.）。
心率
基线心动过速（22％）在各组之间具有可比性，而非发热组更常发生心动过缓（12％vs2％，p0.）。治疗后HR从82bpm(IQR74-92)显著下降至78bpm(IQR70-86;P0.)。在所有组中，给药后心率60bpm的发生率从7%显著增加到20%（p0.），心动过缓的时间比例从3%±15%增加到6%±17%，深度（0.4±2to1±6bpm）和每小时负荷（12±to16±62；bpm·minutes）。正如预期的那样，心动过速的发生率、心率bpm的时间比例、平均高度和所有药物组的每小时负荷均显著下降（p0.）。然而，在非发热期给予治疗时，心动过速没有显著变化。
脑组织氧合
基线PbtO2水平（30±13mmHg），脑组织缺氧的发生和持续时间在发热和非发热发作之间没有差异（p0.2）。然而，与对乙酰氨基酚（24%）和安乃近（14%）相比，双氯芬酸（38%）更容易导致脑组织缺氧。
处理前后缺氧时间在发热事件中的比例从12%±30%增加到14%±30%（p=0.）。低氧的小时负荷在两次发热发作（从45±62到59±mmHg·minutes，p=0.）和双氯芬酸组（从±到±mmHg·minutes，p0.）中均增加，但在非发热期间和对乙酰氨基酚或安乃近治疗后没有增加。
对给药后PbtO2变化的多变量分析发现，PbtO2变化与基线PbtO2值（高于和低于IQR：23，23–39，39mmHg）（p0.）（图4a）及与最大核心温度降低（p=0.）显著相关（图4b），但与基线CPP值（p=0.28）或者是否在血管痉挛时间静脉给药无显著相关（p=0.4）。
即使在控制CPP后，我们发现PbtO2值与体温之间仍存在显著的正相关（图4C）（R2=0.76，p0.）。当校正基线PbtO2值、发热状态、基线CPP和最大体温下降值，基线PbtO2值的变化与脑自动调节状态受损（PRx≥0.2，p=0.5），（ORx≥0.3，p=0.4）无显著相关。
脑灌注压
治疗后CPP从80mmHg（IQR71–88）降至75mmHg（IQR68–83）。所有组中CPP70mmHg的发生率（34to37%），所占时间比例（22％±37％to33%±35％）和每小时负荷（92±至±mmHg·minutes）显著增加（p0.）。在针对校正后基线CPP的多变量分析中，我们发现与非发热发作期相比，发热期有更显著的CPP下降（p=0.）。并且在血管痉挛时间期间使用退热药与CPP降低的更高风险相关(OR5.4,95%CI1.8–16)。然而，核心温度的最大降低程度和CPP值的降低没有显著关联（p=0.8）
脑自动调节状态
基线压力反应性指数PRx0.17（IQR0-0.34）在发热和非发热组间没有差异，并在给药后（p0.）在两组中显著降低至0.07（IQR-0.01-0.22）。在退热剂给药后，受损的自身调节状态（平均PRx≥0.2）显著改善（从45％to30％，p0.）。非发热性患者的氧气反应性指数ORx较发热患者降低（0.04[IQR-0.4to0.3]vs0.11[IQR-0.05to0.36]，p=0.），给药前后两组均未发生明显变化（p0.17）（图4D）。
讨论
这是一项前瞻性观察性研究，研究常用退热药和非阿片类镇痛药低等级aSAH患者在发热和非发热期间的全身和脑功效。我们发现所有药物都显著减少了脑温和核心温度。能够实现持续的常温（1小时，37.5℃）仅占发热期间给药的1/3。血流动力学副作用，包括MAP，CPP和PbtO2的降低，是常见的，并导致1/3病例需要血管加压支持治疗。
众所周知，急性脑损伤后体温自动调节能力受以及退热药在急性脑损伤患者中很难控制体温保持正常。体温控制常用于神经重症患者，最近由法国专家小组推荐使用退热药作为首选治疗方法用于改善SAH的神经学结果和降低ICP。在最近的欧洲重症监护医学会调查中，对乙酰氨基酚是实现常温的首选解热剂。
尽管我们的研究并非旨在研究药物之间的差异，但我们发现双氯芬酸更有效地降低了核心温度和发热负担。这与最近在普通ICU患者中比较NSAID与安乃近和对乙酰氨基酚的随机试验一致。然而，如前所述，双氯芬酸输注后血流动力学和脑调节副作用也可能更明显（Schiefecker等，）。
根据美国重症监护医学院和美国传染病学会的建议，发热被定义为核心体温≥38.3C。然而，对于急性脑损伤患者的特定温度阈值，我们仍缺乏共识，许多治疗中心在“低热”温度下使用退热治疗。我们分析中的许多“低热”事件被认为是应该开始退热治疗和恢复正常体温的触发点。事实上，我们观察到退热药物在这个队列中能够实现持续有效的温度降低。
脑温被认为是神经重症患者的最佳温度测量部位。尽管测量脑温的非侵入性技术被认为更有优势，但它们在急性脑损伤患者的急性期管理中往往不够灵活。因此，直接测量脑温仍然依赖于侵入性设备。基于我们患者中普遍较高的脑温，我们发现脑温的发热负担很高，即使在核心体温处在“无发热”的情况下也是如此。这对临床具有重要意义，因为核心体温通常被用作脑温的替代品并作为启动治疗的触发指标。有趣的是，脑温的减少明显快于核心体温的减少。一种解释可能是，我们在患者膀胱位置测量核心体温，众所周知，由于骨盆灌注量较低和该区域隔热，膀胱温度测量滞后于核心温度的变化。强调这一延迟很重要，因为在这4小时的时间范围内，可能会做出升级解热治疗的决定。
如前所述，无论使用何种药物，我们都发现了退热疗法的脑特异性功能指标（PbtO2，ICP）以及血流动力学副作用（MAP，CPP，HR）。最引人注目的发现是血流动力学增强在发热和非发热期间都是必要的。CPP降低在脑血管痉挛风险最高的时期更频繁发生。与先前的研究结果一致，退热药物使用后心率明显降低，表明交感神经张力降低（发烧期间升高）。有趣的是，我们还发现非发热患者的心率降低。
在退热药物治疗后，通常观察到PbtO2水平降低。PbtO2的降低程度与退热作用强烈相关，并且在较高的基线PbtO2水平下更明显。在双氯芬酸输注后发现PbtO2最明显降低（如先前报道）。我们发现这种效应与基线CPP，脑自动调节状态和脑血管痉挛无关。对此的解释是PbtO2取决于血红蛋白-氧气温度依赖性解离和心输出量的变化。此外，增强脑缺氧患者的CPP是我们治疗方案的一部分。
退热剂给药后的脑血流自动调节状态显着改善，表现为PRx显著降低。虽然潜在的机制尚不清楚，但可能与交感缩血管神经张力降低或炎症介质的减少有关。
上述试验仍然存在一些局限性。虽然我们发现退热治疗后ICP的显著降低，与先前的研究和专家意见一致，但我们没有评估渗透疗法或其他相应的降低ICP的措施对结果的影响。此外，由于患者不是随机的，我们无法在药物之间进行决定性的比较，所描述的效果可能受到药物选择偏倚的影响。最后，我们没有前瞻性地记录每一次药物治疗事件的主要指征，以将给予的药物从其他镇痛药物中分离出来，以达到或维持低热患者的正常体温。
我们排除了在±4小时的时间窗内（/，13%）使用另一种退热药的干预措施。这可能在我们的分析中引入了一个关于是否有效控制发烧的偏倚。然而，通过对这些治疗事件的分析，我们发现在干预后2小时温度仅微小降低0.17℃（SD±0.7C），意味着退热治疗失败。因此，我们可能低估了未达到持续正常体温的病例数量。
结论
尽管很少达到持续的常温，退热药仍然有效地减少了核心体温和脑温。无论基线温度水平如何，均发生血流动力学变化，但当药物在较高温度水平下给药时，血流动力学变化更为明显。退热药给药后PbtO2的降低与核心体温降低程度和较高的基线PbtO2值密切相关。由于非发热性患者也出现了血流动力学副作用，因此应该质疑使用退热药的预防发热策略的益处。在血管痉挛期间使用退热药物的血流动力学副作用的发生率较高，凸显了在此期间仔细监测的重要性。虽然aSAH后明确发热与并发症之间存在关联，但目前仍不明确哪种治疗策略应作为一线治疗。