张步瑶刘薇翻译马新华校对
摘要
目的：虽然急性脑损伤在接受ECMO的患者中很常见，但对缺血性和出血性卒中的机制和预测因素知之甚少。我们的目标是确定VA-ECMO支持患者每次缺血性卒中和出血性卒中的危险因素和预后。
设计：回顾性分析。
范围：年至年家ECMO中心上报给ELSO的数据。
患者：18岁以上的患者接受单次静脉动脉体外膜氧合。
干预：无。
测量和主要结果：在例VA-ECMO患者中，例(3.9%)发生缺血性卒中，例(2.2%)发生出血性卒中。据报道，VA-ECMO过程中的急性脑损伤在5年内从10%下降到6%。总体住院死亡率为56%，但当存在缺血性卒中和出血性卒中时，死亡率更高(分别为76%和86%)。在多变量分析中，较低的ECMOpH(调整后OR，0.21；95%CI，0.09-0.49；p0.)，较高的ECMO第一天的氧分压(调整后OR，1.01；95%CI，1.00-1.02；p=0.)，较高的ECMO回路机械故障率(调整后OR，1.33；95%CI，1.02-1.74；p=0.03)，以及肾脏替代治疗(调整后OR，1.49；95%CI，1.09-1.74；p=0.03；95%CI为1.14~1.94；p=0.)与缺血性卒中独立相关。女性(调整后OR，1.61；95%CI，1.16-2.22；p=0.)、ECMO时间(调整后OR，1.01；95%CI，1.00-1.03；p=0.02)、肾脏替代治疗(调整后OR，1.81；95%CI，1.3-2.52；p0.)和溶血(调整后OR，1.87；95%CI，1.11-3.16；p=0.02)与出血性卒中独立相关。
结论：尽管近年来急性脑损伤的患病率有所下降，但当存在缺血性和出血性卒中时，死亡率仍然很高。未来的研究有必要了解相关危险因素的时机，以促进预防和管理策略。
关键词：脑死亡；脑损伤；体外膜氧合；出血性卒中；缺血性卒中
前言
体外膜肺氧合(ECMO)是一种既能提供心肺支持又能提供循环支持的救命手术。近几年来，ECMO的使用呈指数级增长。体外生命支持组织(ELSO)-年的登记的事先分析显示，神经系统并发症的存在增加了ECMO导致的不良功能结局和死亡率的风险。在一项研究中，接受VA-ECMO支持的成人中有15%发生了神经系统并发症，其中死亡率从68%到89%不等，这取决于并发症的数量。然而，缺血性和出血性卒中的危险因素和预测因素并没有被专门讨论；相反，研究作者将所有类型的神经并发症作为一个结果变量进行了分析。最近对接受ECMO治疗的患者的神经危重护理的全面回顾发现，在ECMO相关的急性脑损伤(ABI)(定义为缺血性卒中、出血性卒中和脑死亡)的患病率、机制、时机和处理方面存在很大的认知差距。缺血性卒中和出血性卒中的发病机制在这一人群中可能有所不同，在接受ECMO治疗的患者中，这两种机制的研究还不够深入。了解这些机制可能会为如何预防此类并发症以及如何制定适当的管理策略提供重要信息。
这项研究的目的是在接受VA-ECMO支持的患者中确定缺血性和出血性卒中的可变的和不可变的危险因素，并基于大型注册数据库中的信息确定与每种因素相关的结果。我们假设缺血性卒中和出血性卒中有不同的ECMO前和ECMO时危险因素，这些因素将影响预后。
材料和方法
研究设计
ELSO注册是一个自愿的国际数据库，它从全世界个成员中心收集有关ECMO支持成人和儿童的使用、适应症、并发症和预后的信息。登记处存储的记录包括患者人口统计数据、临床特征、体外反搏前的情况、在体外反搏前和体外反搏期间收集的血液动力学和化验值、体外反搏支持期间发生的并发症(包括神经并发症)以及预后数据(如存活到出院)。根据国际疾病分类(ICD)第9版和第10版代码报告诊断和病史。
我们对至年的ELSO注册数据库进行了回顾性分析。我们只包括18岁及以上的患者，他们接受了一次VA-ECMO支持治疗心力衰竭或呼吸衰竭。我们排除了多次运行的患者，以避免严重疾病导致的分析中的复杂性和偏差，因为ECMO间期的发病率可能会带来主要的混杂因素。VV-ECMO患者也被排除在外，因为VV-ECMO患者与VA-ECMO患者发生ABI的危险因素和机制不同。
数据收集和定义
我们从ELSO注册数据库中提取了所有纳入的患者的以下信息：ECMO前的人口统计信息；ECMO前的临床变量；心脏诊断；肺部诊断；化验值；在ECMO上的临床变量，包括血流动力学数据和其他支持性心脏设备；以及ECMO相关的发病率和死亡率，包括神经系统并发症。
对于ECMO适应症，我们选择了三大类：心律失常、心脏术后休克和心脏骤停。将自变量“体外循环”与ICD编码“心内直视术后休克”合并为一个变量“心内直视术后休克”，将所有心脏手术后发生心源性休克的患者纳入研究范围。同样，“ECLS前(体外生命支持)心脏骤停”和“心脏骤停”变量被合并。我们不包括采用ELSO定义的体外心肺复苏(ECPR)的患者。我们创建了“额外的机械支持装置”作为变量，包括左心室辅助装置(LVAD)、右心室辅助装置、双心室辅助装置、主动脉内气囊泵和经皮心室辅助装置。“ECMO电路机械故障”变量包括氧合器故障、尾纤接头破裂、血液过滤器中的凝块、管路组件中的凝块、电路更换、插管问题、管路中的空气、泵故障和管道破裂。ECLS前血流动力学和动脉血气(ABG)值在ECLS前不超过6小时测量；如果数据库包含多个值，我们选择离插管时间最近的值。在ECLS开始时间后18至30小时内抽取24小时的ABG值。肾脏替代治疗在ECMO支持期间进行。
神经系统并发症包括缺血性卒中、出血性卒中、脑死亡和癫痫。在ELSO数据库中，缺血性卒中被定义为由超声、CT或MRI确定的中枢神经系统梗死。出血性卒中的定义是由超声、CT或MRI确定的实质内或实质外的中枢神经系统出血。ELSO数据库有两个癫痫变量：由临床评估确定的变量和由脑电图确认的变量。我们将这两个变量合并为“癫痫”进行分析。脑死亡的定义遵循加拿大神经危重护理和美国神经病学学会指南。然而，这些指南不包括ECMO患者。ELSO描述了一种呼吸暂停测试方法，将患者置于持续气道正压，同时将扫气流速设置为最大1.0L/min。如果PaCO2不高于60毫米汞柱或变化20毫米汞柱，则扫掠流量可逐渐降低至0.1L/min，同时仍保持足够的氧合。尽管新的神经学变量，包括“中枢神经系统弥漫性缺血”、“脑室出血”和“进行的神经外科干预”，最近都被添加到ELSO数据库附录中，但这些变量在-年间没有提供。此外，出血性卒中的亚型，如脑内出血、蛛网膜下腔出血和硬膜下血肿均不可用。这项研究得到了当地机构审查委员会的批准。
统计分析
患有和不伴有各种神经损伤(缺血性卒中、出血性卒中和脑死亡))的受试者的人口统计学和临床变量采用非配对t检验、卡方检验或Mann-WhitneyU检验进行比较。对于定量变量，结果用标准偏差表示为平均值；对于分类结果，用比例表示。顺序或分类数据以数字和百分比的形式报告。P值小于0.05被认为具有统计学意义。用Logistic回归计算95%CI的OR(OR)。我们仔细选择具有生物学上可信的相关性或因果关系的临床相关变量，纳入多变量Logistic回归分析，以确定预测每一次缺血性和出血性卒中的因素。所有分析均在STATA14.2/MP(StataCorp，LLP，CollegeStation，TX)中进行。
结果
在-年间接受VA-ECMO支持的总共10,名患者(中位年龄57岁，67%男性)纳入了这项研究。随着时间的推移，VA-ECMO的使用从年的1,例增加到年的2,例，5年内增长了2.4倍(表1)。在10,名患者中，名(7.9%)至少有一种类型的ABI，包括缺血性卒中、出血性卒中或脑死亡(图1)。总体而言，名患者(3.9%)患有缺血性卒中，名患者(2.2%)患有出血性卒中。ECMO相关缺血性卒中的发生率在5年内保持稳定(p=0.70)。相比之下，出血性卒中和脑死亡的比率随着时间的推移而下降(分别为p=0.和p=0.)(表1和表2)。总体而言，VA-ECMO期间的ABI从年的10%下降到年的6%(图1)。所有10,名患者在5年内的死亡率为56%，在存在缺血性卒中的情况下，这一比率增加到76%，在存在出血性卒中的情况下，死亡率上升到86%。总死亡率随着时间的推移相似，但在研究期间有下降趋势(从58%降至55%；p=0.29)。例(2.6%)患者被诊断为脑死亡。然而，在这些人中，只有28人(11%)被记录为患有缺血性卒中，22人(8%)被证明患有出血性卒中。相比之下，81%的脑死亡患者没有相关的神经学诊断报告。
在名患有缺血性卒中的患者中，中位年龄为57岁，其中68%是男性。ECMO指征为心脏骤停和心脏手术后休克的白人患者，或ECLS前表现为低pH、低二氧化碳分压、低血清碳酸氢盐和高平均动脉压的患者比其他患者更有可能发生缺血性卒中。此外，额外的机械支持装置、ECMO上较高的PO2、较长的ECMO持续时间和较高的ECMO并发症发生率(包括ECMO回路机械故障、肾脏替代治疗、溶血、心律失常(非ECMO前)、胃肠道出血、弥散性血管内凝血和癫痫)与缺血性卒中相关(Tabl1)。
在例出血性卒中患者(中位年龄55岁，57%男性)中，年龄较小、女性、白人、ECMO前pH较低、ECMO前PO2较低、ECMO前HCO3值较高是危险因素。ECMO支持时间较长，ECMO并发症发生率较高，包括肾脏替代治疗、低血糖、溶血、心律失常(非ECMO前)、消化道出血、弥漫性血管内凝血和癫痫是ECMO相关出血性卒中的危险因素(T表2)。
脑死亡的重要危险因素是年龄、心律失常和心跳骤停作为体外反搏的指征，体外反搏前和体外循环时代谢性酸中毒的严重程度，以及体外循环并发症，包括肾脏替代疗法、心律失常、弥散性血管内凝血和癫痫发作。
发生缺血性卒中的患者在ECMO治疗24小时时的氧分压高于未发生缺血性卒中的患者(vsmmHg；p=0.)。同样，出血性卒中(vsmmHg；p=0.27）和脑死亡患者(vsmmHg；p0.)的氧分压也较高。
多因素分析显示，ECMO前pH值低、ECMO支持前24h氧分压(PO2)值高、ECMO回路机械故障发生率高、肾脏替代治疗是缺血性卒中的独立危险因素(TABL3)。对于出血性卒中，女性、体外反搏时间、肾脏替代治疗和溶血是独立的危险因素(表4)。
讨论
脑损伤的患病率和死亡率
我们对ELSO登记中10,名VA-ECMO患者的数据进行了分析，结果显示，报告的ABI患病率在至年间有所下降。ABI的住院死亡率很高，缺血性卒中76%，出血性卒中86%，与之前报道的百分比相似。缺血性卒中(3.9%)和出血性卒中(2.2%)的发生率分别为7%~33%和7%~16%。另外，虽然CT检查可以检测出高灵敏度的出血，但对早期脑缺血和后颅窝梗死的检测灵敏度较低。在另一项报告了87名接受ECMO治疗的成年人的神经损伤的研究中，尽管卒中在临床上很少被诊断出来，但尸检研究的10个大脑中有9个显示出缺氧缺血性损伤和出血性损伤。这样的结果表明ABI的真实患病率可能比之前报道的和我们目前研究中的要高。
由于ABI与高死亡率的直接预后有关，因此早期发现和预防至关重要。在最近的观察性研究中，所有ECMO患者都接受了早期常规CT扫描，报告说，接受VV-ECMO治疗的患者出血性卒中的患病率为16.4%(22例)，而接受VA-ECMO治疗的ECPR患者的出血性卒中患病率为10%(23例)。系统的神经学监测，包括脑电图、经颅多普勒(TCD)超声、体感诱发电位和CT脑检查的镇静停药方案，在前瞻性跟踪队列中增加了ECMO支持期间ABI的检测。考虑到与ABI相关的高死亡率，我们的研究结果强调了标准化神经学监测诊断的重要性，并制定预防策略来解决我们发现的相关情况。
缺血性卒中
我们的研究提供了与ECMO相关卒中相关的可修改危险因素的证据。我们将缺血性卒中的临床相关变量纳入我们的多变量分析模型中，并确定了四个独立的危险因素：可改变的危险因素，包括ECMO支持和ECMO回路机械故障后24小时的高氧血症，以及不可改变的危险因素，包括ECMO前较低的pH值和肾脏替代治疗。但是，ELSO登记没有区分缺氧缺血性脑损伤(HIBI)和缺血性卒中，这限制了我们解释数据的能力。尽管有这样的局限性，我们可以推测缺血性卒中组较高的肾脏替代治疗率可能部分(如果不是主要)是由于缺乏足够的灌注而引起的多器官衰竭所致。这种缺乏足够的灌注将包括脑灌注，导致HIBI。同样，ECMO前pH较低与缺血性卒中独立相关，再次表明ECMO前系统灌注不足会导致插管前或插管围术期大脑缺血性损害。对缺血性卒中和HIBI的进一步分析需要更细粒度的数据来更好地理解ABI的类型。
当血栓栓塞是缺血性卒中的原因时，“ECMO回路机械故障”是一个强烈的可改变的危险因素，这在生物学和机械学上都是可信的。例如，动脉侧氧合器凝块已经与TCD微栓子信号(MES)相关联，并且在回路阻塞时被解析。在接受冠状动脉旁路移植术(CABG)的相似队列中，TCDMES与神经功能缺损相关。然而，没有TCD研究使用MRI，这是评估脑梗死的金标准。有必要进行前瞻性研究，以确定栓塞性缺血性卒中与ECMO回路动脉侧血栓之间的因果关系，因为这代表了缺血性卒中的一个潜在的可改变的危险因素。
高氧
众所周知，心脏骤停和急性卒中后，早期高氧导致氧化应激，并伴有自由基形成和神经毒性，是神经功能不良的预测因子。然而，高氧对ECMO患者的影响尚不清楚。在研究了这一特定问题的儿科研究中，头48小时内的中度高氧是死亡率增加的独立危险因素(93名静脉动脉ECMO患者的POmmHg；87%的静脉动脉ECMO患者mmHg)；然而，在成人人群中的证据有限。在年至年ELSO登记的先前分析中，高氧血症(定义为24小时PO2大于mmHg)与接受静脉静脉ECMO和ECPR治疗的患者死亡率增加有关，但与静脉动脉ECMO治疗无关。然而，神经损伤并未作为结果进行分析。我们的研究表明，ECMO后24小时内的高氧血症与ABI有关，ABI是一个可改变的危险因素。显然，需要进一步的研究来确定在这一人群中早期正常氧是否能改善神经学结果。
出血性卒中
在接受ECMO治疗的患者中，脑出血似乎是最常见的出血性卒中类型，其次是蛛网膜下腔出血和硬膜下血肿。所有这些亚型都有不同的危险因素，这是一个迄今为止研究不足的课题。与缺血性卒中相似，出血性卒中的发病时间和发病机制尚未得到很好的描述。先前研究报告的ECMO相关出血性卒中的危险因素包括使用抗血栓治疗、血小板减少、中心插管、ECMO持续时间较长、血流感染和肾功能衰竭。在我们的研究中，女性是出血性卒中的独立危险因素，肾脏替代治疗也是如此，而且ECMO持续时间较长(5d比4d)，尽管持续时间的影响很小，调整后的OR仅为1.01。这些都是不可改变的风险因素。有趣的是，出血性卒中有明显溶血(血浆血红蛋白50mg/dL)的可能性是没有出血性卒中患者的1.9倍。一种解释可能是非搏动性机械循环支持装置，如LVAD和ECMO导致内皮细胞功能障碍，继而导致获得性血管性血友病综合征(第VIII因子缺乏)，这是一个已知的出血危险因素。然而，溶血和亚临床泵血栓形成(这将导致我们观察到的血浆游离血红蛋白升高)是LVAD人群(39例)中“缺血性梗死”的已知危险因素，而不是出血性卒中。值得注意的是，溶血与显著的血小板减少、急性肾功能衰竭、透析以及更长的ECMO持续时间相关。因此，出血性卒中与肾脏替代治疗和溶血的统计学关联可能代表持续的ECMO并发症，与较长的ECMO支持时间和抗凝暴露相关，导致急性缺血性卒中出血转化的风险增加。基于这些数据，我们建议长期接受ECMO治疗的患者如果有持续的溶血并需要透析，需要更严格的、程序化的神经监测以早期发现出血性卒中。然而，在这种情况下，降低抗凝强度是一把双刃剑，减少了出血扩大的风险，同时也降低了ECMO血栓形成的风险。
优势和局限性
我们研究的优点包括样本量大和统计能力强。然而，这项研究也有局限性。如上所述，ELSO注册表是一个自愿报告的数据库，每个变量都有不同程度的缺失数据，并且没有神经学诊断的中央或地方裁决。分析中包括的每种类型的脑损伤诊断都存在不确定性。在例脑死亡中，只有19%被编码为卒中(28例缺血性和22例出血性)，而81%没有提供潜在的神经学诊断。虽然这可以被认为是一种限制，但这很可能是由于脑死亡患者较早终止ECMO(ECMO持续时间：70小时VS非脑死亡小时)，导致ABI诊断不足。ELSO登记中的脑损伤患病率可能被低估了。此外，出血性卒中成像不可用的事实是有问题的，因为至少在非ECMO人群中，脑叶出血和深部脑出血的病理生理学不同。此外，尽管我们的多变量Logistic回归模型中存在独立的统计相关性，但由于回顾性研究设计和卒中和CT扫描时间的不确定性，我们无法为每种类型的卒中开发任何“预测因子”。一些单变量关联可能是偶然的，因为执行了多个比较。另外，需要强调的是，解释我们的研究结果应该通过观察实际的治疗效果来考虑临床意义，而不应该仅仅基于统计意义，这可能仅仅是因为样本量大。因此，我们努力通过仔细选择具有生物学上可信的相关性或因果关系的临床有意义的变量来解决这一限制，并将其包括在最终的模型中。ELSO登记处是国际上最大的ECMO数据储存库，提供了一个独特的机会来评估大量患者中每一次缺血性和出血性卒中的患病率、趋势、死亡率和独立的危险因素。最后，ELSO登记处的ABI报告低估了真实的流行率。对CABG后患者进行系统MRI研究的荟萃分析显示，脑梗死率为27%(41例)，ECMO研究的系统回顾报告了13%的神经并发症(42例)，这表明ECMO患者可能有同样多的ABI(如果不是更多的话)。随着ECMO的使用呈指数级增长，未来的研究应该指向开发神经监测和管理策略，以便早期识别和有针对性的管理。
结论
尽管近年来ABI的患病率有所下降，但缺血性和出血性卒中患者的死亡率仍然很高。了解相关的可改变的危险因素可能有助于通过针对早期常氧和积极处理ECMO回路机械故障来预防ABI的发生。
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