达拉非尼和曲美替尼于年底获得了我国国家药品监督管理局批准用于BRAFV突变晚期黑色素瘤的适应症，于今年3月获得了BRAFV突变III期黑色素瘤术后的辅助适应症，这是我国黑色素瘤治疗史上的重大突破。在本次ASCO会议上，有涉及双靶联合的多个研究结果的报道。笔者摘取了几个重要的研究：辅助治疗的5年长期生存数据（口头报告/摘要），晚期黑色素瘤中联合免疫治疗的数据（壁报/摘要，壁报讨论/摘要）和儿童脑胶质瘤的数据（口头报告/摘要号）。
斯璐主任医师，硕士生导师，副教授医院主任医师《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员CSCO罕见肿瘤专委会常委CSCO青年专家委员会常委CSCO患者教育专家委员会常委CSCO免疫治疗专委会委员《肿瘤学杂志》青年编委副主编《ClinicalCancerResearch》审稿专家主要从事黑色素瘤和泌尿肿瘤的临床和转化医学研究。发表论文40余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文18篇，总影响因子近分，单篇最高他引次数次，在国际黑色素瘤会议上以大会报告及壁报的形式发表会议论文10余篇。参编著作3部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。
双靶辅助治疗的5年生存数据---COMBI-AD研究
COMBI-AD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，纳入人群为≥18岁，完全手术切除后的ⅢA~ⅢC期（AJCC7th），携带BRAFV突变的皮肤黑色素瘤患者。研究旨在探索达拉非尼（mgbid）+曲美替尼（2mgqd）联合治疗与相应安慰剂对比用于术后辅助治疗的疗效和安全性。主要研究终点为RFS，次要研究终点为OS、DMFS及安全性等。
研究共入组例患者，随机分配接受双靶或安慰剂各1年。年ESMO大会公布其研究达到了主要终点，双靶降低了53%的复发或死亡风险（HR=0.47%；95%CI：0.39-0.58），在所有亚组均获益。OS（HR=0.57）、无远处转移风险（HR=0.51）和复发风险（HR=0.47）均在双靶组明显获益。
图：COMBI-AD研究流程
ASCO公布了随访截至年11月8日的数据，双靶的中位随访时间为60个月，安慰剂组为59个月。研究结果同年发表数据，联合组获益（HR,0.55；95%CI,0.44-0.70）。联合治疗组患者的中位RFS尚未达到（NR;95％CI，47.9-NR），而安慰剂组为16.6个月（95％CI，12.7-22.1）（HR0.51;95％CI，0.42-0.61）。联合组和安慰剂组的4年、5年无复发生存率分别为55%，38%和52%，36%。联合组在各亚组均获益。从无复发生存来看，IIIA，IIIB，IIIC和IIID患者的使用双靶的HR分别为0.83，0.51，0.50和0.34，由此可见，分期更高，使用双靶辅助治疗的获益更为明显。
图：不同分期的无复发生存曲线
点评：BRAFV突变III期术后患者(皮肤型)的辅助治疗，用靶向还是免疫？
今年ASCO大会也公布了KN研究（帕博利珠单抗辅助治疗研究）的3年随访结果，在例BRAFV突变的亚组人群中看到，使用免疫治疗的RFS的HR为0.51，3年RFS率为62%，与无突变的例患者的61.8%相似。免疫治疗对于BRAF突变术后患者中的辅助治疗作用也得到了肯定。但目前数据还仍然不能回答前述问题。
晚期患者：靶向和免疫联合治疗
虽然近年来新型药物的面世极大改善了晚期黑色素瘤患者的预后，但临床仍有亟待解决的问题，比如靶向药物的耐药、免疫治疗有效率低的问题，再比如LDH水平高、肿瘤负荷大等预后相对差的患者的治疗策略的优化问题，因此有必要探索新的联合治疗模式以进一步提高疗效。
COMBI-i（壁报/）研究是一项随机、双盲、全球研究，评估了双靶联合PD-1单抗Spartalizumab三联方案一线治疗BRAFV突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者的疗效和安全性。COMBI-i研究共分三部分进行：第一部分为导入队列（n=9）；第二部分为生物标志物队列（n=27）；第三部分为Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床研究。针对前两部分36例患者进行的疗效和安全性数据分析，结果显示，截至年8月19日，该联合治疗的客观缓解率（ORR）为78％（n=28），其中CR率高达44%（16例），令人振奋的是CR患者中有27%（4例）为LDH水平升高的患者。中位缓解持续时间（DOR）目前尚未达到，2个月的DOR率为53.4％，中位无进展生存期（PFS）为22.7个月，24个月的PFS率为41.4％。安全性方面，不良事件与各研究药物的毒性一致，并未观察到新的安全事件。
该研究从初步疗效和PFS时间似乎要好于IMspire研究（阿特珠单抗+维莫非尼+考比替尼）和KN研究（帕博利珠单抗+达拉非尼+曲美替尼），当然该研究还尚在早期，还需等待最终结果。但是KN研究为何未能达到研究终点，与其毒性导致的停药可能相关。IMPembra是一项探讨靶向和免疫如何联合的研究（壁报讨论/），其结果发现帕博利珠单抗间断联合双靶（每3周K药联合1周靶向，或联合2周靶向）可能获得的ORR和PFS更长。
还有一项研究（壁报/）发现三线使用BRAFi±MEKi（一线使用BRAFi±MEKi，中位使用时间7.2月，70%为耐药换到二线治疗；二线使用免疫治疗，中位使用时间67天）的总体有效率为28%，维持时间81天，生存期为1.7年，这为靶向治疗的再挑战治疗提供了依据。
一项研究（壁报/）发现，晚期BRAFV突变黑色素瘤患者使用达拉和曲美治疗，如果治疗前在血液中未发现BRAFV突变的ctDNA，其无复发生存更好（21.4mvs5.8m）。
点评：哪些患者能从靶向和免疫中获益？
在biomarker层面，一直没有定论。从既往研究看，部分能从双靶中获益患者的临床预后特点似乎与免疫治疗的获益人群相似，是否这一类患者就是三药获益的人群呢？目前还不得而知。本次COMBI-i的第二部分研究有了一些初步的发现，但更多的问题，都将在COMBI-i研究的第三部分，也就是Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床研究中给出答案，让我们拭目以待。
双靶对于脑部肿瘤的疗效
由于达拉非尼在脑脊液中的浓度较高，其单药在BRAFV突变的黑色素瘤脑转移中就能达到39%的有效率，联合曲美替尼后能达到58%的疗效。明显延长了BRAFV突变的黑色素瘤脑转移患者的生存期。脑胶质瘤中也存在相当比例的BRAFV突变，而儿童脑胶质瘤的特殊性，使得手术很难成为首要治疗手段。
本次ASCO会议的一项口头报告（摘要号）让我们欣喜地看到了双靶在BRAFV突变的儿童胶质瘤中的疗效。这是一项针对BRAF突变的复发性/难治性儿童（入组患者年龄1月龄~18岁）低级别胶质瘤（pLGG）Ⅰa期研究（N=36），达拉非尼联合曲美替尼获得1例CR，6例PR，疾病控制率89%（独立委员会评估）。副反应整体可控，最常见的为发热和皮肤毒性。这是达拉非尼联合曲美替尼在pLGG的首次报道，Ⅱ期临床研究已经在开展中。
结语：BRAFV突变在黑色素瘤的发生发展中占有重要地位，BRAF抑制剂和MEK抑制剂的出现，明显改善了这一群患者的预后。目前仍有很多问题有待解决，比如耐药、剂量的调整、与免疫治疗的联合等等，还需要进一步深入的探讨。
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