蔡君婷彭米林翻译刘志勇校对
目的：分析在蛛网膜下腔出血伴急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中俯卧位通气对脑灌注压和脑组织氧分压的影响。
设计：一项回顾性的临床数据分析。
地点：医院神经外科重症监护室。
患者：16例颅内动脉瘤破裂出血治疗患者，初始Hunt-HessIII级或更差，在出血2周内发生ARDS。
干预：蛛网膜下腔出血及出血后血管痉挛予以常规神经外科重症监护治疗，包括记录持续颅内压监测和脑组织氧分压。
测量和主要结果：分析并比较了仰卧位和俯卧位时的血流动力学、动脉氧分压、呼吸机设置、颅内压、脑灌注压及脑组织氧分压。与仰卧位相比，俯卧位的PaO2明显升高(97.3±20.7mmHgVS.6±31.7mmHg)（均数±标准差）(P0.)，同时脑组织氧分压也显著增加，(26.8±10.9mmHgVS31.6±12.2mmHg,P0.),而颅内压明显升高（9.3±5.2mmHgVS14.8±6.7mmHg,P0.)，脑灌注压降低(73±10.5mmHgVS67.7±10.7mmHg,P0.)。
结论：在ARDS患者中,予以俯卧位通气可通过增加动脉氧合增加脑组织氧合，其带来的益处似乎胜于其通过降低脑灌注压以降低脑组织氧合所带来的预期副作用。
关键词：蛛网膜下腔出血；脑缺血；脑灌注压；颅内压；脑氧监测；脑组织PO2；急性呼吸窘迫综合征；俯卧位
蛛网膜下腔出血(SAH)发病率为6-10/10万人/年，仍有很高的发生率和病死率。约1/3的病人能恢复至发病前状态。幸存的出血患者，神经系统和其他并发症成为预后差的主要原因。在所有的并发症中，急性呼吸衰竭是最常发生的，且是非神经系统病因中导致死亡的发生比例最高。除常见的呼吸衰竭外，神经系统方面的影响也常被讨论。呼吸衰竭的发生率和严重程度与首次出血引起神经功能障碍严重性有关。
迟发性脑缺血是SAH致残和致死的主要原因之一。呼吸衰竭的严重程度可能会加重患者的缺血性脑损伤。呼吸衰竭的严重程度会加重神经系统不良预后的风险。
美国-欧洲ARDS共识会议定义，ARDS是急性肺损伤最严重的形式，在一项纳入例SAH患者的研究中，其发病率为19.4%，且为最常发生的非神经系统相关的严重器官功能衰竭。在SAH患者中ARDS的治疗措施仍有限。允许性高碳酸血症不推荐用于颅内顺应性降低的患者。一氧化氮会影响凝血，且有报道发现有引起颅内出血风险。限制液体以降低肺毛细血管压力在动脉痉挛或有此风险的患者中的应用存在问题，因为高容量、高血压、血液稀释的3H疗法是动脉痉挛少有的公认疗法之一。
俯卧位能明显改善大部分ARDS患者的氧合。它能通过改善通气/血流比值而减少肺不张和肺内分流，并能增加肺功能残气量。在颅内顺应性减退的患者中，俯卧位的应用受限，因为其有增加颅内压从而加重脑缺血的潜在风险。然而，由于目前治疗措施有限，SAH合并ARDS的患者可考虑予以俯卧位通气。
由于存在这些争议，本研究的目的是探讨重度SAH患者发病2周内发生ARDS时，俯卧位通气对脑组织氧合和脑灌注压(CPP)的影响。
材料与方法
患者数据：在5年内，例SAH患者因需要神经外科治疗收入神经外科重症监护室（NICU）。在这些患者中，研究患者的纳入标准：a）临床诊断为SAH且经CT扫描确诊，同时血管造影显示存在脑动脉瘤；b）美欧共识会议定义的ARDS：PaO2/FIOmmHg、胸片提示双肺浸润影、肺动脉楔压18mmHg且无左房压升高的临床证据；c）予以俯卧位治疗。表1列举了患者的人口统计学及临床数据。
表1患者人口统计学及临床数据
Pt=患者；H/H=Hunt-Hess评分；APACHEII=急性生理和慢性健康估测评分；MOD=多器官功能不全；LIS=肺损伤评分；MVbf=ARDS发作前机械通气时间；ARDSbf=俯卧位治疗开始前ARDS发病时间；F=女性；SIRS=全身炎症反应综合征；MOF=多器官功能衰竭；Pneu=肺炎；IIH=顽固性颅高压；M=男性；Neur=可能神经学病因；GOS=格拉斯哥结局评分（5为最好）
患者入院时的神经系统状况根据Hunt-Hess分级进行评分。所有患者的Hunt-Hess分级均在III级或更差。在昏迷患者中入院时或在急诊室内即开始予以镇静及机械通气。嗜睡或意识模糊的患者需急诊手术予以镇静和气管插管。
系统生理监测：常规监测设备用于监测血流动力学参数（心率、收缩压、舒张压、平均动脉压[MAP]、需要时予以肺动脉漂浮导管监测）及呼吸参数（如连续指脉氧监测、FIO2、呼气末正压、潮气量、呼吸频率、吸气速度、吸气峰压、顺应性）。至少每2小时行1次动脉血气，测量PaO2、PaCO2、pH和血红蛋白量。8名留置了肺动脉导管的患者，记录了有创性的血流动力学及氧合指标。
所有机械通气的患者予以减速吸气流速的压力控制模式。呼吸机采用的是Evita呼吸机(Draeger,Lubeck,Germany)。根据临床需要设定呼吸机参数（潮气量、呼吸频率、吸气流速、吸气峰压、吸/呼比、呼气末正压及FIO2）。吸气峰压、吸气流速、吸/呼比、PEEP在研究期间保持不变。其他呼吸参数在研究过程中进行不断的调整。整个研究过程中所有患者的PaCO2维持在30-40mmHg而无显著波动。在颅内压(ICP)有升高趋势的患者，予以适度的过度通气使PaCO2维持30-35mmHg。在ICP正常的病人，维持PaCO2在35-40mmHg。氧合的管理目标是达到PaOmmHg，同时如果有可能，避免FIO20.6。每日复查胸片，用以发现及评估肺实变的程度及进展。患者的呼吸衰竭采用肺损伤评分来描述。
中枢神经系统监测：所有镇静并机械通气的病人都通过脑室和/或光纤脑实质压力监测装置(Camino,SanDiego,CA)连续监测ICP。MAP通过桡动脉置管持续监测，CPP通过CPP=MAP（参考水平为颅底）-ICP计算得到。常规NICU监测，包括每日记录由2-MHz脉冲经颅多普勒(MultiDopX,DWL,Sipplingen,Germany)测得的脑血流速度(CBFV)，以及体感和听觉诱发电位(Sentinel4,AxonSystems,NY)。每周1次予以CT扫描或根据临床及诱发电位变化增加次数。
对所有伴发血管痉挛的患者予以包括高血压、高容量、血液稀释的常规治疗。血管痉挛通过经颅多普勒测量，将CBFVcm/s定义为血管痉挛。根据需要使用多巴胺和/或去甲肾上腺素将CBFV-cm/s的患者维持MAP80mmHg，CBFV-cm/sec的患者维持MAP90mmHg，CBFVcm/sec的患者维持MAPmmHg。每日液体正平衡目标为-1mL。血红蛋白浓度维持在10-13mg/dL水平。在没有血管痉挛的患者，MAP维持在一个能提供60mmHgCPP的水平。
根据我们NICU的标准化治疗，颅高压的治疗目标是ICP20mmHg。患者的常规体位为仰卧位，头与上半身抬高15–20°。如果可能予以脑室引流及予以轻到中度过度通气。当ICP超过20mmHg时，加用甘露醇、THAM（三羟甲基氨基甲烷）或高渗盐水。常规镇静药包括咪达唑仑或异丙酚以及芬太尼或舒芬太尼。巴比妥类药物视需要使用。非去极化肌松药只在护理操作或纤维支气管镜检查时应用。
脑氧监测：脑组织氧分压(ptiO2)予以极谱微导管法(Licox,GMS,Kiel,Germany)测量。通过颅骨上钻一6mm孔，置入特殊三孔螺钉，然后通过螺钉插入导管及光纤ICP监测设备。Po2感知区域是一个位于导管尖端的5mm长的金制微阴极，其与Po2测量设备相连。插入导管之前，将厂家规定的导管特异性定标值在监测设备上设置好。根据患者中心温度进行参数校正。在一直径为5mm的圆锥组织块内设备取0个局部Po2值进行平均，并将其整合为一个值，其相应时间在37摄氏度下位70-90s。该平均值已数字形式显示在设备上，并以15s的间隔进行存储。
在俯卧位之前，将导管置入到前额叶无局部病变的区域。选择更易因血管痉挛导致缺血的大脑半球进行置管。置管后行CT确认导管位置。
俯卧位通气：俯卧位通气由NICU的神经外科医生和麻醉医生决定，对于有脑缺血风险伴动脉血氧进行性下降且通过调节呼吸机参数无法改善的患者。由5位医护人员将患者由仰卧位转为俯卧位。患者置于气垫床上(Mediscus,Vienna,Austria)，头置于中线或稍偏斜，并抬高15-20°。选择使ICP最低的头的位置。若患者耐受良好，继续予以俯卧位通气至14小时，之后转为仰卧位以方便护理并拍摄胸片。如果ICP持续超过25mmHg，或针对颅高压的治疗需求不断加强，则需提前终止俯卧位治疗。能耐受俯卧位通气并对治疗有反应性的患者，只要对肺功能的恢复有帮助，就会重复进行俯卧位治疗。根据其他文献的描述，PaO2/FIO2增加大于等于15%或20mmHg定义为对治疗有反应性。
收集从第一次俯卧位前至少4小时至恢复仰卧位后6小时的数据。研究纳入的患者不超过3个循环的俯卧位通气。患者在NICU治疗期间的所有生理数据都通过计算机数据管理系统(PDMsystem,CareVue,Hewlett-Packard,PaloAlto,CA)记录。另外，脑氧合、ICP、动脉血压和CPP都应用AcqKnowledge3.5软件(BioPacSystems,SantaBarbara,CA;图1)进行存储和分析。
图1:用AcqKnowledge3.5软件记录的16号患者俯卧位通气时颅底水平平均动脉压、颅内脑实质压力、脑室内压、动脉血氧饱和度和脑组织氧分压。从21.18时开始俯卧位准备，21.22俯卧位通气开始。21.27时患者在进行俯卧位通气。21.34时患者俯卧位通气达到稳定。ABP=动脉血压；ICP=颅内压；EVD=脑室外引流；SpO2=动脉血氧饱和度；LicoxPO2=脑组织氧分压。
统计方法：数据以平均数±标准差表示。仰卧位和俯卧位的测量数据予以配对t检验(StatViewversion4.5;AbacusConcepts,Berkeley,CA)进行比较。P≤0.05被认为存在统计学差异。
结果
在5年的研究期间，17例患者符合入组标准。其中1例患者由于技术原因导致数据获取不全面，在最后的分析中被剔除。因此，16例患者用于进行具体数据分析。
机械通气和动脉氧合
与仰卧位相比，在俯卧位中PaO2会升高(92.8±11.9mmHgversus.2±24.4mmHg,P0.;表2)。而PaCO2、肺顺应性和潮气量没有观察到显著性差异。14例患者对俯卧位治疗有明显的反应性，PaO2/FIO2增高35.3%-.8%(37.3–.7mmHg,均值80.8mmHg)。另外2例患者通过调节FIO2改善氧合，导致PaO2/FIO2仅增加3.3%和9.4%。在8例肺动脉导管的患者中，所有治疗有反应者提示肺泡动脉氧分压差和肺内分流明显下降。肺动脉楔压没有明显差异。
表2:仰卧位与俯卧位参数的比较
MAP=平均动脉血压；NS=统计学无明显差异；ICP=颅内压；CPP=脑灌注压；ptiO2=脑组织氧分压。
aP值为双尾配对t检验
俯卧位
所有患者对俯卧位治疗耐受性好。2例患者在俯卧位6-8h后因ICP升高改为仰卧位。其余14例患者持续俯卧位14h。所有有反应者予以第二轮的俯卧位治疗，最终有8例患者予以3轮以及2例患者予以4轮俯卧位治疗。除了两例患者ICP升高，在俯卧位期间没有观察到其他并发症的发生。
血流动力学、颅内压、脑灌注压
患者心率、动脉血压没有明显变化。在仰卧位MAP为82.6±7.6mmHg，俯卧位为83.0±7.0mmHg(P=.;表2)。相反，ICP显著的升高，相应的CPP在俯卧位中显著下降。ICP从仰卧位9.6±3.5mmHg上升为俯卧位的15.8±3.5mmHg(p0.)，CPP对应从74.4±8.4mmHg下降为67.0±7.1mmHg(p0.;Table2)。
此外，我们发现高ICP(20mmHg)或低CCP(60mmHg)的发生存在显著差异（表3）：在俯卧位时，ICP20mmHg的发生增加。在仰卧位时没有出现ICP25mmHg，而在俯卧位时发生。CPP60mmHg及CPP55mmHg在俯卧位时发生频率明显增加。
表3:仰卧位和俯卧位压力的比较
ICP=颅内压；NS=统计学无明显差异；CPP=脑灌注压；ptiO2=脑组织氧分压。
aP值为双尾配对t检验
脑组织PO2测量
纳入研究的患者没有发生感染、颅内出血性病变或导管移位。在置入探针后，ptiO2即刻下降，而后逐渐升高并在最初1-4小时保持稳定。在数据稳定后开始记录。
脑组织PO2从仰卧位的27.2±4.19mmHg显著增加至俯卧位的33.5±5.26mmHg(P0.;表2)。在俯卧位时，低(20mmHg)或极低ptiO2(15mmHg)的情况在俯卧位发生较少（表3）。在第二次俯卧位时，1例患者出现了低于10mmHg的完全缺血阈值。
经颅多普勒、诱发电位和CT
在俯卧位之前，4例患者的平均CBFV正常(cm/s)，5例患者的CBFV轻度升高(高达cm/s)。其他的7例患者伴有血管痉挛，其中4例CBFV高达cm/s，另3位大于cm/s。在俯卧位治疗的循环中，12例患者没有发生明显的改变。SAH一周内，2例CBFV正常的患者CBFV持续增高至大约2倍初始值，一例平均CBFVcm/sec的患者CBFV增加了25%，是血管痉挛进展的典型表现。在1例患者的第二轮俯卧位治疗中，平均CBFV从cm/s（右大脑中动脉平均CBFV）上升至cm/s。体感诱发电位显示俯卧位治疗后左侧皮质反应振幅减弱，且CT扫描显示右侧大脑中动脉区域梗死。在这位患者，ptiO2从第一次俯卧位的22.8±3.1mmHg下降至第二次俯卧位后的9.9±2.9mmHg。ICP从5±2.1上升至10.6±5.7mmHg，对应CPP从88.1±8.2下降至76.1±9.4mmHg。
ICP升高20mmHg在仰卧(占所有仰卧时间的5.3%)及俯卧(4.8%)都很少见，但在第二轮俯卧位治疗中发生更频繁（在所有第二轮俯卧位时长中占13.3%，而在第二轮俯卧位之前时间中只占2.2%）。CPP60mmHg的情况没有发生。在所有其他患者中，诱发电位在俯卧位时或俯卧位后没有区别，CT扫描并未发现俯卧位之前的明显病变。
颅内压、脑灌注压、脑组织PO2及结局
在所有患者中，CPP与ptiO2，ICP与ptiO2或PO2与ptiO2之间都没有观察到相关性。
在存活组中，4例患者能部分恢复到之前的活动能力和社交生活，其格拉斯哥结局评分为4或5分。2例患者因偏瘫而残疾。1例患者格拉斯哥评分为3，有严重残疾。9例患者在入院8-38天(均值，16±8天）以及俯卧位通气后2-23天(均值，7±6天）后死亡。6例患者的死因为多器官功能衰竭。3例患者因脑栓塞和脑水肿发生脑死亡。严重的脑损伤与高ICP(20mmHg)频繁发作有关。3例患者中有2例死于神经系统方面原因以及6例患者中有1例死于非神经原因死亡，均提示ICP20mmHg。而存活患者没有发生高ICP的情况。CPP与结局无明显相关性。低CPP(60mmHg)仅发生于1例患者死于神经系统方面原因和6例非神经原因死亡患者的有4位中发生，并且在所有存活患者中都有发生。低ptiO2(20mmHg)在3例神经原因死亡患者中有2例发生，以及在6例非神经原因死亡患者中有3例发生。存活病人没有发生低ptiO2的情况。
讨论
在SAH患者中，首次出血导致原发中枢神经系统损伤的严重程度和继发于破裂后血管痉挛导致的缺血是发病率和死亡率的主要决定因素。近期，有研究表明非神经并发症对发病率和死亡率有显著影响。在例SAH患者中，研究发现呼吸衰竭的发生率为19.4%，以及单纯呼吸衰竭的死亡率为37%。呼吸衰竭显著影响了治疗结果：在一项例SAH患者的研究中，同Hunt-Hess分级、FisherCT分级、颅内压和脑灌注压的影响一样，肺损伤评分、PaO2/FIO2比值、肺泡-动脉氧压差与FIO2的比值和神经系统预后相关。神经系统预后不良的可能性随肺损伤的严重程度显著增加。考虑到呼吸功能不全导致的严重后果，应尽力避免或降低呼吸功能不全的严重程度及其造成的影响。
中枢神经系统损伤后呼吸功能不全。脑外器官功能会受到中枢神经系统损伤的负面影响。Cushing首先报道了ICP升高后的儿茶酚胺水平增加。SAH不伴ICP升高的患者中也发现有儿茶酚胺的升高。神经系统病变突然恶化患者中所报道的呼吸功能不全的典型特点是细胞外肺水增多，这种情况被称为神经源性肺水肿。可能的机制有两种：毛细血管通透性增加或肺血管静水压增高。交感神经兴奋会直接引起肺毛细血管通透性增加，这很可能是由内皮细胞收缩引起的，以及在动物模型中发现交感活性增加会促成类似ARDS发生。
本研究中大部分患者（9/16）接受了高容量高血压血液稀释治疗。然而，我们没有发现医源性或神经源性肺水肿的证据。不伴肺水肿的严重呼吸衰竭在下丘脑手术后的患者中有报道。中枢神经系统尤其是下丘脑对通气血流比例的影响已被研究。临床上，下丘脑失调在SAH患者不常发生。严重SAH患者存在下丘脑缺血区域，原因可能是局部供血血管痉挛。SAH患者也可能有其他呼吸功能不全的原因：重症患者常发生胃内容物误吸并可导致肺炎或引发全身炎症反应。本研究中6例患者经支气管镜检查确定误吸为肺炎的病因。
俯卧位和脑血流动力学。俯卧位治疗对NICU病人脑血流动力学的影响报道较少。虽然俯卧位治疗在颅内损伤患者中的应用有争议，并且一些学者不提倡在脑创伤患者中应用。考虑到在颅内损伤及严重肺损伤患者中低氧血症对脑氧合有严重不良影响，并加重颅高压和低灌注。
此外，目前就严重脑损伤患者维持脑血流（CBF）的最佳体位并未达成一致。虽然一些研究认为抬高头部能降低CPP同时减低ICP，但Feldmann等人指出抬高头部0至30°能显著降低ICP但对CPP和CBF没有明显影响。因此，大多数包括我们NICU在内的临床中心更推荐对颅内顺应性减退的患者采用头和上身抬高15至30°的仰卧体位。相比这种体位，俯卧位通过增加脑静脉压而增加ICP。本研究中ICP的变化与这些研究结果一致。然而，尽管俯卧位对ICP及CPP有可预期的副作用，但我们发现总体上俯卧位对于脑氧合有明显改善。
ICP、CPP和ptiO2作为治疗结果的预测因子。神经重症治疗的目标是保持足够的脑氧合以满足代谢的需要。CBF和氧输送是影响脑氧合的主要因素。在自我调节范围内，在不同CPP水平CBF保持不变。在脑损伤的情况下，自我调节功能右移并受到抑制。因此，CPP的水平升高以防止CBF下降。早期对脑损伤患者的研究发现，保持CPP60mmHg的治疗优于聚焦于降低ICP的传统管理。Unterberg等是维持充足脑氧合的需要，且是改善神经功能预后的决定性因素。一些学者甚至提倡CPP70mmHg以防止再次缺血，且提示CPP70mmHg时脑氧供随CPP的增加而增加的线性关系。但目前仍没有确定SAH患者CPP的阈值。但在这篇研究中，CPP对于临床结果的影响不大。在本研究的患者中，低CPP(60mmHg)既不是严重脑损伤也不是病死率的预测因子。所有存活患者都有低CPP发生。
近期有研究再次强调了ICP的管理对临床的影响并发现ICP20mmHg是神经预后不良的预测因子。本研究的结论与这些前期研究结果一致。本研究的患者中，高ICP与重度脑损伤和脑死亡相关，而存活率与ICP持续20mmHg相关。这一ICP与CPP管理上的争论可能会在颅高压治疗上达成一致，正如Young所提出的，应注意增加CPP和降低ICP。
所有这些管理CPP和ICP的指南都是建立在脑损伤患者的数据上的。血管瘤性SAH和SAH后血管痉挛患者继发脑缺血风险增加的病理生理机制是，颅高压导致了局部脑血流的下降。尽管不知道每位患者的个体化治疗阈值，但为防止继发脑缺血而需对患者进行升高血压的治疗。经颅多普勒超声用于评估颅内大血管的血流速度，但是没有办法通过连续监测获取脑局部微循环的信息。单个患者特定脑区当前缺血的风险只能通过CBFV的绝对和相对增加来进行估测。
近年来，多模态监测包括ptiO2和微透析增加了我们对于脑氧合和脑代谢的认识。脑组织PO2测量在脑损伤患者中具有预测预后的价值。存活患者较死亡患者有更高的ptiO2，并且病死率在初始低ptiO2并持续低ptiO2的患者中增高。Zauner等人在严重头部损伤的存活者中发现，中重度残疾的患者较恢复良好的患者的ptiO2更低。存活失败患者或植物状态患者的ptiO2显著降低。但目前仍缺少SAH患者ptiO2比较的大型研究。同时，增加ptiO2对预后的正面影响尚未被报道。在我们的研究中脑组织PO2和存活率也存在相关。存活患者没有ptiOmmHg的记录。
Charbel等人对小样本SAH患者的研究报道，发生血管痉挛与未发生血管痉挛的患者ptiO2无明显差异。在本研究中，CBFV与ptiO2存在某种联系。CBFVcm/s的患者都有ptiOmmHg的情况发生，而6例CBFVcm/s患者中的4例有ptiOmmHg的发生。但CBFV与低ptiO2的持续时间并没有直接联系。7例CBFVcm/s患者中的3例有ptiOmmHg的反复发生。脑实质内的ptiO2监测虽然是一种安全且技术上可以达到的方式，但有一定的局限性。作为一种局部监测的手段，它只能提供置入脑实质部位的信息。但SAH患者脑组织氧合的情况可能会很复杂。再者，即使插入部位经过细心选择并且没有置入并发症的发生，这一监测不能反映所有局部缺血的情况。不同部位脑血管痉挛造成的微循环障碍可能探测不到。另一方面，局部测量装置可以很好的反应总氧合的改变。然而，这一装置测量的是脑氧分压，而不是脑氧供。本研究中观察到的ptiO2总体上升反映了全身动脉氧合的改善。一例因脑血管痉挛导致脑梗死的患者单纯ptiO2下降表明该监测设备可以很好地发现局部脑氧合下降。
结论
我们的研究结果显示重度SAH伴ARDS患者可以很好地耐受俯卧位通气治疗。动脉氧合的改善增加脑氧。俯卧位引起的CPP下降对临床结果没有产生影响。脑组织氧分压似乎可以作为存活率和预后的预测因子。由于重度SAH患者的神经功能预后随重度肺损伤而恶化，这证明改善脑组织氧分压和动脉氧合的措施会促进临床医生将俯卧位治疗作为颅内病变伴ARDS患者的常规治疗。
赞赏