王新润彭小凡翻译徐道妙校对
目的：回顾ECMO患者神经重症监护相关要点，包括脑生理，神经学监测，镇静剂和抗癫痫药的使用，以及ECMO相关的脑损伤的发生率和处理。
数据来源：在PubMed数据库，使用相关的检索
词检索体外膜氧合患者的神经系统并发症，神经重症监护管理和脑损伤管理。
研究选择：文章包括原始研究，评论文章，共识声明和指南。
数据提取：对已发表的出版物进行了详细的回顾，并对相关出版物进行了总结。
数据综合：我们没有发现针对ECMO患者神经重症护理的实践指南或管理策略。此类患者发生缺血缺氧性脑损伤，颅内出血，脑水肿和脑死亡的风险很高。改善临床预后将取决于更好地定义体外膜氧合特定的的神经系统并发症和潜在的病理生理学改变。目前，由于对神经系统并发症的病理生理学了解不足，我们无法通过针对性的特定监测技术和干预措施从病因上解决问题。
结论：我们对ECMO相关神经系统并发症的了解和治疗方面存在很大的知识空白。我们需要一种系统的，多学科的方法来减少这些并发症的发生，并通过一种方式更好地管理ECMO相关的神经系统后遗症，从而改善患者预后。
关键词：脑损伤；体外膜氧合；神经重症监护；神经学监测。
在其他所有传统疗法无效的情况下，体外膜氧合作用（ECMO）为急性呼吸道或心力衰竭的患者提供临时的紧急心肺和循环支持。通常，静脉-动脉和静脉-静脉ECMO两种模式分别用于急性心力衰竭和呼吸衰竭。在过去十年中，在患有严重心肺功能衰竭或心脏骤停的成年人中，ECMO的使用已增加了10倍以上。此外，体外生命支持组织（ELSO）注册中心最近报告说，使用ECMO后的存活率已从20-30年前的极低水平提高到58％。通常，来自潜在的疾病过程，也可能来自与ECMO相关并发症本所致的神经损伤导致死亡和功能预后不良。随着ECMO越来越广泛地使用以及临床经验的积累，与ECMO相关的神经损伤的治疗至关重要。
全脑缺血
当脑血流量或氧气输送显著减少时，就会发生全脑缺血，从而导致缺氧缺血性脑损伤（HIBI）。HIBI是ECMO最常见的并发症之一，14-61％的患者可能发生。HIBI在任何类型的ECMO支持期间（心脏，呼吸和心脏骤停）都可能发生。
当怀疑心脏骤停病因可能是可逆的，近期的证据和指南提倡在难治性心脏骤停患者中使用体外心肺复苏（ECPR）作为抢救疗法。ECPR减少了脑复苏后的灌注不足阶段，因为它在开始时立即恢复了灌注。最近的非对照研究表明，与接受常规CPR的成年人相比，接受ECPR的成年人在出院时和发生心脏骤停后3-6个月的生存率和神经系统结局（脑功能分类：1-2）更好。ECPR后神经预后的预测因素包括年龄，初始心律，低血流时间或无血流时间（心脏停搏至ECPR时间），肾上腺素的使用以及组织灌注指标不足。尽管许多研究都通过神经预后评分系统评估ECPR后的神经系统预后，但是关于ECPR后不同类型损伤的发生率和特征的信息有限。
因其他适应症而接受静脉—动脉ECMO的患者还会因血流动力学不稳定而遭受脑灌注不足，但是这种灌注不足通常发生在ECMO之前，因为ECMO可以恢复足够的终末器官灌注，包括对大脑的灌注。但是，某些威胁大脑的生理干扰是ECMO特有的。一个例子是丑角综合症，它发生在严重呼吸衰竭和心力衰竭患者的外周静脉-动脉ECMO插管过程中。根据外周的充氧血液（通常来自股动脉）和心脏排出的低氧血液混合的位置，脑血管将充满去饱和血液，这可能会损伤大脑。这种上肢低氧血症和下肢正常氧含量不匹配的现象，被称为丑角综合症或南北综合症（在美国），大约9％的患者会发生这种情况。在静脉-动脉ECMO研究中，有0-35％的患者报告了HIBI。
静脉-静脉ECMO中的HIBI通常是由难治性呼吸衰竭引起的缺氧导致的。第二种机制是CO2失调和脑血管收缩导致脑缺血。HIBI在静脉-静脉ECMO患者中的发生率尚不清楚。HIBI可能被不恰当地归类为缺血性卒中，并且神经监测和神经系统诊断的差异通常会导致神经系统并发症的误报。
尽快逆转缺氧和局部缺血对预防HIBI很重要，但是ECMO对脑循环的确切作用尚不清楚。目前，对于ECMO相关HIBI的治疗与任何类型的心脏骤停相似，包括目标温度管理（ECMO循环可以用来控制体温）；神经监测；癫痫、脑水肿、颅内压（ICP）升高的管理。然而，ECMO的优势在于，它无需使用血管加压药即可支持脑循环，或具有较少的血管活性药物支持，可预防血液动力学不稳定，并促进终末器官恢复。
缺血性卒中
静脉-动脉ECMO支持患者的急性缺血性脑卒中（AIS）的发生率为3.5-14%。AIS的诊断基于病史，神经系统检查，以及脑CT检查。ECMO患者卒中发生的时间通常不确定，因为可能在做ECMO的过程中，在插管过程中发生或由ECMO回路中血栓前状态或栓子所致。此外，栓塞的发展将受抗血栓药强度，心源性休克所致心律不齐，溶血和急性感染的影响。与感染有关卒中的机制包括脓毒症栓塞，细菌性动脉瘤和与炎症相关的高凝状态。与ECMO患者类似，有左心室辅助装置（LVAD）患者的血液感染与卒中之间的关系已有描述。
静脉-静脉ECMO患者的AIS发生率低于静脉-动脉ECMO患者，据报道大约为2–6％，但卒中的机制仍不清楚。可能的病因包括脑静脉窦血栓形成（CVST）和卵圆孔未闭（PFO）从回路流出的栓子。右心压升高可以使逆转分流（通过PFO），导致反常栓塞引起缺血性中风。使用颈内静脉作为插管部位明确是CVST的危险因素，而双腔静脉静脉导管可能会增加这种危险。
强烈建议使用CT血管造影术以排除出血并寻找大血管闭塞（LVO）。静脉用阿替普酶对ECMO患者是禁忌，因为他们已经需要抗凝治疗，而阿替普酶会增加出血的风险。因此，急性LVO患者应考虑机械血栓切除术。不过，由于接受ECMO的患者很少能进行CT血管造影，所以ECMO期间急性LVO的真正发生率仍然未知。令人担忧的是，尽管如此，但仍有33％的LVAD相关AIS患者患有急性LVO。目前，对于有脑血管事件的静脉-静脉ECMO患者，建议进行CT静脉造影和超声心动图检查。不论梗塞面积大小，均可进行抗血小板治疗。ECMO患者在AIS后开始或恢复抗凝的最佳时机尚不清楚。对于房颤患者，建议在卒中后4-14天开始使用抗凝剂。对于患有轻度缺血性卒中的人，恢复抗凝时间可能更早，但关于中度至大型AIS患者恢复抗凝的信息很少。对于中度至较大卒中并有出血性转化风险的静脉静脉ECMO患者，建议维持抗凝几天。对于接受静脉-动脉ECMO的患者，应彻底讨论抗凝治疗的风险和益处，并每天评估血栓栓塞和出血的风险。对于由CVST引起的AIS，推荐抗凝治疗，应继续进行抗凝治疗。如果静脉血栓栓塞患者卒中的原因是栓子通过PFO引起的栓塞，则应使用抗血小板药。精心选择的分流较大患者可考虑采用PFO关闭。
AIS患者可允许高血压，但由于后负荷增加，较高的压力可能会降低心肌恢复，在心脏不活动的情况下，这不仅减少卒中部位血容量，而且增加了心肌工作量，此时心脏不能充分舒张并被要求射血。此外，最佳平均动脉血压（MAP）的指南不存在。一项研究表明，当MAP高于90mmHg（71％）时生存期最佳，而当MAP低于70mmHg时生存期最差。因此，只要心脏可以承受更高的压力，在允许AIS患者自动调节的该范围内的MAP滴定似乎是有理由的。
对于半球性梗塞或恶性的大脑中动脉梗塞，可考虑使用高渗疗法。但是，我们没有发现有关ECMO患者去骨瓣减压术的数据。
脑空气栓塞
脑空气栓塞（CAE）是ECMO的一种罕见但严重的并发症，与肺泡气外溢和低肺静脉压有关，后者可能是ECMO回路中静脉回流减少,行ECPR之前的外伤性胸部压迫，空气从血管通路进入，内窥镜检查，瓣膜面罩复苏引起的肺损伤，以及正压通气等原因引起的。CAE的常见位置是蛛网膜下腔，脑实质和静脉窦。患者可能会出现神经系统症状的急性发作，例如局灶性神经逻辑缺陷，昏迷，癫痫发作，突然的血流动力学不稳定，脑病和头痛。CAE可以出现卒中的症状，应进行脑部CT检查。对CAE管理需要大量支持，包括容量复苏，改善氧合和癫痫管理。ECMO患者中使用高压氧疗法尚未提及，并且可能不可行。通过使用带有静脉气泡收集器的氧合器，以及保持回路压力高于充氧器内的气体压力，可以减少来自氧合器的空气栓塞通过ECMO回路流出而输送到患者体内的风险。
颅内出血
静脉-动脉和静脉-静脉ECMO的脑出血（ICH）发生率相似，分别为2–18％和4–19％。
ECMO患者的ICH类型包括实质内出血（IPH），蛛网膜下腔出血（SAH）和硬膜下血肿（SDH）。IPH是最常见的，其次是SAH和SDH。与AIS一样，ICH的发生时间也不太确定。ICH的危险因素包括使用抗凝剂和抗血小板治疗，女性，血小板减少症，中央置管，需要大量输血，大型双腔静脉插管，ECMO持续时间，血液感染，肾衰竭和透析。这些风险因素大多数与多器官功能衰竭，凝血病，大量输血，和血小板减少症。血管内皮功能障碍和后天性vonWillebrand综合征是可能的原因，因为无脉动连续流量泵总是发生这种情况。此外，抗凝加上抗血小板治疗可能会增加AIS出血性转化的风险。
在实践中，除了临床病史外和神经系统检查以外，区分缺血性和出血性卒中还需要进行脑部CT扫描。CT是检测出血的灵敏工具，应及时进行。当怀疑有脑动脉瘤或动静脉畸形或或为确定有血肿扩大危险时，可考虑进行非侵入性颅内血管研究。脑血管造影可考虑用于以下疾病的患者：寻找有血液感染的真菌性动脉瘤或血管畸形患者。当发生过脑出血事件的患者成功脱离ECMO，MRI可用于评估出血性疾病的病因和微出血的负担。
ICH的关键管理策略之一是通过中止抗凝，降低血压，利用癫痫治疗，避免低血糖和发热，以及提供重症支持监护来预防血肿扩张。最佳的抗凝终止时间尚不清楚。对于非ECMO患者的建议是避免抗凝至少4周或2周，人造心脏瓣膜需要保护。但是，由于ECMO患者属于血栓形成风险最高的人群，只有少数报告显示使用无肝素的带有肝素涂层回路的静脉-静脉ECMO。在一个队列（n=32）中，在未使全身抗凝药的情况下的静脉-动脉ECMO，血栓栓塞的风险没有增加。但是，ECMO支持的持续时间不到2天。根据有限的证据，对于发生ICH的静脉-静脉ECMO的患者，坚持全身性抗凝治疗直至拔管是可以接受的，但仅在短期内，因为回路凝结可能需要更换泵和氧合器，并且卒中可能成为失败的第一个迹象。
尚无研究调查ECMO期间抗凝逆转的情况。临床医生应在考虑ICH的大小和扩展情况以及ECMO的血栓风险时，应仔细讨论其风险和收益。神经重症监护学会建议ICH患者紧急逆转抗凝治疗；但是，在制定指南期间并未考虑ECMO患者。在名LVAD患者中，抗凝逆转被认为是安全可行的。但是，LVAD不包括氧合器，这是ECMO回路的最主要的血栓形成原因。为防止血肿扩大，可以考虑将抗凝药物逆转，但这并非没有风险。
对于ECMO相关的ICH，神经外科手术的实用性有限，并且死亡率高，由于抗凝，危重疾病和多器官衰竭的存在其风险进一步增加。
后可逆性脑病综合征
只有一个病例报告中描述了静脉-动脉ECMO患者发生后可逆性脑病综合征（PRES）。静脉-动脉ECMO具有高度脑自动调节功能障碍，用近红外光谱（NIRS）可以评估。即使通过调节ECMO流量保持足够的脑血流量，也会注意到大脑的自动调节功能受损。PRES可能是缺血性和出血性卒中的潜在原因。因为它是由大脑自动调节功能受损和内皮功能障碍引起的，两者都发生在接受ECMO的患者中。由于缺乏报告，因此没有明确的管理建议。为了发掘与ECMO相关PRES的特点并制定管理策略，还需要进行额外的研究。
脑水肿和急性颅高压
脑水肿是缺血性卒中和ICH的严重并发症，并且与ICP升高有关。尽管研究鼓励对ECMO患者进行ICP监测，这种监测不是必不可少的，因为如其他脑损伤一样，可以从临床上通过CT扫描和颅神经检查获得颅内质量效应和脑疝的证据。使用侵入式ICP监测器的限制之一是它需要停止抗凝治疗，这有其自身的风险。因此，应考虑暂时停止使用抗凝剂，以及放置ICP监测器，以使临床医生能够充分控制急性颅高压（AIH）。
应该采用逐步AIH管理算法来改善预后。当怀疑有AIH时，首要措施应该是将床头抬高30度以上以降低ICP。可以采用特伦德伦伯卧位的倒置从而避免ECMO股动脉-股静脉弯曲。
过度通气是快速降低ICP的方法。通过增大通气量将Paco2降低到30mmHg的目标，也可以有效降低ICP。高渗疗法可有效治疗脑水肿和AIH。可以通过输注高渗盐水和/或甘露醇来实现并保持渗透压的急剧升高。应积极管理和避免增加ICP的因素，包括躁动，疼痛，癫痫和发热。使用镇痛药和镇静剂可能有效。正常体温或轻度体温过低（容易实现，但由于可能加剧不断出现的凝血病而有风险）可被认为可预防发热的血管舒张作用及其对ICP的影响。丙泊酚和巴比妥类药物可用于难治性AIH患者减少脑血流量和脑氧代谢率。AIH的最终和最有效的疗法是去骨瓣减压术。但是，神经外科手术的效用和益处尚不清楚，由于需要ECMO支持的患者存在严重的潜在危重疾病，因此对于这种根本性干预措施应谨慎考虑并小心使用。
脑死亡
没有标准化的方案或指南来评估ECMO患者的脑死亡。由于ECMO患者可能具有血流动力学不稳定和严重酸中毒的特点，因此呼吸暂停测试都可能是巨大挑战。当呼吸暂停测试被认为不安全或困难时，没有指南指导选择辅助测试。针对八项研究（大部分为病例报告）的系统评价得出结论：通过减少通气量或添加外源性CO2，可以对ECMO患者进行呼吸暂停试验，作为脑死亡标准的一部分。在血流动力学不稳定的情况下，脑电图（EEG），脑血管造影和核扫描是首选的辅助检查。对EMCO患者确定脑死亡需要标准化的操作指南。
癫痫和抗癫痫药
据报告有1–6％的ECMO患者有癫痫发作。鉴于未对昏迷患者的脑电图进行系统监测，在ECMO期间常规使用麻醉药，并且脑损伤在该患者人群中很常见，这些值可能被低估。
昏迷患者应连续进行脑电图监测以排除非惊厥性癫痫发作。
ECMO支持患者的药物治疗会受到药代动力学和药效学变化的影响。ECMO回路可以隔离药物，从而增加了分配量，但随着时间的流逝，回路会饱和。中断治疗后，回路可能会继续释放隔离的药物，从而导致无法预料的后果。亲脂性和蛋白质高度结合的药物（例如丙泊酚和咪达唑仑）特别容易受到这种改变的影响。其他的亲脂性抗癫痫药包括卡马西平，替加滨，非巴马特和苯巴比妥。
有关ECMO患者抗癫痫药物剂量的数据有限。如果可能，应进行治疗药物监测，但也应使用药物滴定以抑制癫痫发作。由于上述隔离作用，重要的是增加高度亲脂性或蛋白质结合程度高药物的维持剂量（例如丙泊酚和咪达唑仑）。在一项研究中，启动ECMO后24小时仅检测到咪达唑仑基础水平的13％。或者，亲水性抗癫痫药可能需要更高的负荷剂量。一份病例报告表明，ECMO对左乙拉西坦的去除作用很小，这显示出少量的分布和较少的蛋白质结合。实施剂量递增后，考虑到分配量的预期减少，临床医生应预计在ECMO停用时的需要减少剂量。
ECMO期间使用麻醉药和止痛药
ECMO支持的危重成年人要达到理想的镇静水平具有挑战性。重症监护医学协会关于疼痛，激怒，镇静，谵妄，行动不便和睡眠中断的管理指南并未为ECMO患者提供建议。根据ELSO的说法，在插管和管理的最初12到24小时内，应将镇静作用滴定至轻度麻醉的水平。24小时后，为了评估神经系统状况，应停用所有镇静剂和阿片类药物。不建议长期镇静。如果在ECMO启动后不再需要机械通气，则镇静要求可能会降低。
关于患者使用最佳镇静剂或止痛药知之甚少。一项研究表明，在开始ECMO后的24小时，仅检测到芬太尼初始剂量的3％。这一发现是值得注意的，因为芬太尼的半衰期短使其成为急性护理环境中最常用的镇静剂。由于它在ECMO患者中的清除率很高，但是，因为需要的剂量要比正常剂量高得多，它可能不是最佳选择。另一方面，在24小时内，ECMO回路基本上不会改变吗啡的浓度（低亲脂性和蛋白质结合）。因此，如果ECMO患者需要使用阿片类药物进行镇痛或镇静，则可以合理使用吗啡。如果发生肾衰竭，选用氢吗啡酮可能更好。关于氯胺酮用于ECMO患者镇静的数据相当有限。Farrokh等人（）报道，氯胺酮可以作为辅助疗法提供足够的镇静作用。咪达唑仑可能是首选的苯二氮卓类药物，尽管事实上ECMO回路中隔离现象会降低血浆药物浓度，由于劳拉西泮会引起丙二醇毒性。高度亲脂的丙泊酚可能不是一个好选择，因为一些研究报告称，在ECMO患者输注40–分钟后，这种药物会丢失98％。同样，一项研究报告说，右美托咪定鉴于其高亲脂性和蛋白质结合能力，在24小时内损失了93％，这不足为奇。
ECMO期间的神经学监测
床旁神经监测具有通过早期发现和对广泛伤害进行适当干预而影响预后。最近对ECMO患者进行的非侵入性神经系统监测（连续EEG，体感诱发电位，经颅多普勒[TCD]和神经影像学）的前瞻性研究，描述了标准的神经监测方案及其对神经系统结局的诊断和预后的影响。
在ECMO期间进行标准化的无创神经监测是可行的，并显示出较高的神经系统并发症发生率。然而，需要更多的研究来确定对ECMO患者进行神经监测的具体用途。对于非昏迷的“稳定”ECMO患者，床旁神经系统检查对于评估可能发生的急性神经系统改变至关重要。与ECMO相关的一些神经监测测试如下：
TCD监测
TCD可实时检测脑血流动力学变化，并且是唯一能够实时检测微栓塞信号（MES）的方法。ECMO患者特别感兴趣的病理学发现包括脑血流量受损（可能表明其发展为脑死亡）和微栓塞，这会导致脑梗塞。脑梗死是由末梢动脉插管和拔管时动脉中的微栓子引起的，或者是由静脉-动脉和静脉-静脉ECMO回路或插管内的血栓形成引起的。先前发表的研究尚未解决ECMO回路凝块及其与TCD信号的之间的联系，尤其是在动脉侧。此外，这些研究未报告MRI扫描结果或认知结果，这可能是更合适的神经系统结局指标。数据受TCD监测的频率和持续时间的限制。很少有实用的TCD监测方案（例如，如果MES阳性则每隔一天常规或每天一次）。因此，在提出建议之前，需要通过MRI对TCDMES及其与大脑的关系进行研究。
脑NIRS可用于无创地测量脑氧饱和度并连续监测脑自动调节。但是，数据是有限的。NIRS与先前验证的基于TCD的昏迷患者脑自动调节评估方法显示出良好的一致性。一项在ECMO期间对NIRS（双额叶）进行的小型研究表明，发现神经系统并发症可能指导干预。
神经影像学
建议对昏迷或经镇静评估显示局灶性神经功能缺损的ECMO患者进行颅脑CT检查（包括便携式CT）。一项CT检查可以检测后颅窝的脑缺血敏感性低，出血敏感性高。在ECMO患者中进行MRI扫描可能会非常困难。但是，最近在ECMO后接受MRI检查的部分患者发现弥漫性脑微出血，与某些LVAD患者的发现相似。
生物标志物
关于使用血浆生物标志物预测成人ECMO患者神经系统预后的文献很少。已研究的一种生物标志物是神经元特异性烯醇化酶（NSE）。NSE在ECMO中的临床意义尚不清楚，因为NSE测量对溶血非常敏感，这在ECMO患者中很常见。脑中生物标志物的研究是有限的，因为中枢神经系统回路的复杂性及其众多功能使得无法仅基于一种或两种蛋白质来预测结果。Bembea等人报告说，与不良结局相关的脑特异性蛋白的组合增加了结局预测的敏感性和特异性。
电生理学
心脏骤停后患者双侧缺乏中位体感诱发电位N20反应和恶性脑电图图形是功能预后不良的可靠预后指标。但是，对于ECMO患者接受电生理检查的可靠性知之甚少。未来关于在ECMO支持下的昏迷患者中使用连续EEG的研究可能有助于确定脑损伤的程度以及监测患者的癫痫发作和脑功能。
ICP监测
由于停用抗凝剂和放置ICP监测仪存在风险，因此很少在ECMO患者中监测ICP。所以，该领域的文献很少。在一个病例报告中，在放置ICP监测期间，使用萘法莫他甲磺酸盐维持抗凝作用，并且根据获得的值将脑灌注压维持在大于70mmHg。但是，应谨慎考虑放置ICP监测器，因为目前没有数据认为ICP监测可改善ECMO患者的预后。
结论
我们回顾了ECMO患者神经系统评估和管理的当前科学和最佳实践，结果表明在该主题上证据很少或质量很差。随着ECMO使用量的整体增加，改善预后可能取决于精确定义神经系统并发症的程度和类型。只有这样，才能设计出考虑到以下因素的监测方案和干预措施：ECMO期间脑循环的动态变化和生理变化。
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